Combinatory therapy targeting mitochondrial oxidative phosphorylation improves efficacy of IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia
Lucille Stuani
(1)
,
Marie Sabatier
(1)
,
Feng Wang
(2)
,
Nathalie Poupin
(3)
,
Claudie Bosc
(1)
,
Estelle Saland
(1)
,
Florence Castelli
(4)
,
Lara Gales
(5, 6)
,
Camille Montersino
(7)
,
Emeline Boet
(1)
,
Evgenia Turtoi
(8)
,
Tony Kaoma
(9)
,
Thomas Farge
(1)
,
Nicolas Broin
(1)
,
Clément Larrue
(1)
,
Natalia Baran
(2)
,
Marc Conti
(10)
,
Sylvain Loric
(10)
,
Pierre-Luc Mouchel
(1, 11)
,
Mathilde Gotanègre
(1)
,
Cédric Cassan
(12)
,
Laurent Fernando
(13)
,
Guillaume Cognet
(1)
,
Aliki Zavoriti
(1)
,
Mohsen Hosseini
(1)
,
Héléna Boutzen
(1)
,
Kiyomi Morita
(2)
,
Andrew Futreal
(2)
,
Emeline Chu-Van
(4)
,
Laurent Le Cam
(14)
,
Martin Carroll
(15)
,
Mary Selak
(15)
,
Norbert Vey
(16)
,
Claire Calmettes
(17)
,
Arnaud Pigneux
(17)
,
Audrey Bidet
(17)
,
Rémy Castellano
(16)
,
Francois Fenaille
(4)
,
Andrei Turtoi
(8)
,
Guillaume Cazals
(18)
,
Pierre Bories
(19)
,
Yves Gibon
(12)
,
Brandon Nicolay
(20)
,
Sébastien Ronseaux
(20)
,
Joe Marszalek
(21)
,
Courtney Dinardo
(21)
,
Marina Konopleva
(21)
,
Yves Collette
(16)
,
Laetitia Linares
(14)
,
Floriant Bellvert
(5, 6)
,
Fabien Jourdan
(6, 3)
,
Koichi Takahashi
(2)
,
Christian Récher
(1, 11)
,
Jean-Charles Portais
(5, 6)
,
Jean-Emmanuel Sarry
(1)
1
CRCT -
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
2 The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center [Houston]
3 ToxAlim-MeX - Métabolisme et Xénobiotiques
4 LEMM - Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments
5 TBI - Toulouse Biotechnology Institute
6 TBI-MetaToul - MetaToul FluxoMet
7 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
8 IRCM - U1194 Inserm - UM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
9 LIH - Luxembourg Institute of Health
10 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
11 IUCT Oncopole - UMR 1037 - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
12 BFP - Biologie du fruit et pathologie
13 ToxAlim - ToxAlim
14 ICM - Institut régional de Cancérologie de Montpellier
15 Department of Medicine, Division of Haematology–Oncology, University of Pennsylvania
16 IPC - Institut Paoli-Calmettes
17 CHU Bordeaux
18 Laboratoire de Mesures Physiques
19 Réseau régional de cancérologie Onco-Occitanie
20 Agios Pharmaceuticals
21 MD Anderson Cancer Center [Houston]
2 The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center [Houston]
3 ToxAlim-MeX - Métabolisme et Xénobiotiques
4 LEMM - Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments
5 TBI - Toulouse Biotechnology Institute
6 TBI-MetaToul - MetaToul FluxoMet
7 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
8 IRCM - U1194 Inserm - UM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
9 LIH - Luxembourg Institute of Health
10 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
11 IUCT Oncopole - UMR 1037 - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
12 BFP - Biologie du fruit et pathologie
13 ToxAlim - ToxAlim
14 ICM - Institut régional de Cancérologie de Montpellier
15 Department of Medicine, Division of Haematology–Oncology, University of Pennsylvania
16 IPC - Institut Paoli-Calmettes
17 CHU Bordeaux
18 Laboratoire de Mesures Physiques
19 Réseau régional de cancérologie Onco-Occitanie
20 Agios Pharmaceuticals
21 MD Anderson Cancer Center [Houston]
Lucille Stuani
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802395
- ORCID : 0000-0001-6116-981X
Marie Sabatier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793506
- ORCID : 0000-0001-7673-4842
Feng Wang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757703
- ORCID : 0000-0001-8281-7978
Nathalie Poupin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 737096
- IdHAL : nathalie-poupin
- ORCID : 0000-0002-3393-1405
- IdRef : 169457826
Claudie Bosc
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784321
- ORCID : 0000-0003-1435-3475
Estelle Saland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764704
- ORCID : 0000-0001-8521-3061
Florence Castelli
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1326713
- IdHAL : florence-castelli
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Lara Gales
- Fonction : Auteur
- PersonId : 976067
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Camille Montersino
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784324
- ORCID : 0000-0001-7024-5327
Emeline Boet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802397
- ORCID : 0000-0002-7718-8692
Evgenia Turtoi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802398
- ORCID : 0000-0003-3075-3006
Tony Kaoma
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784323
- ORCID : 0000-0002-1269-4826
Thomas Farge
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784319
- ORCID : 0000-0002-4390-8073
Nicolas Broin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784322
- ORCID : 0000-0003-3648-8426
Clément Larrue
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784030
- ORCID : 0000-0001-5827-8433
- IdRef : 194902137
Natalia Baran
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802399
- ORCID : 0000-0003-0618-4798
Marc Conti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761593
- ORCID : 0000-0003-4208-3492
Sylvain Loric
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760738
- ORCID : 0000-0002-3715-8827
Pierre-Luc Mouchel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 801971
- ORCID : 0000-0001-7832-9146
Mathilde Gotanègre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 798825
- ORCID : 0000-0003-4764-2142
Cédric Cassan
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802400
- ORCID : 0000-0003-3022-4278
Guillaume Cognet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802402
- ORCID : 0000-0001-5427-8110
Aliki Zavoriti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802403
- ORCID : 0000-0002-7994-4439
Mohsen Hosseini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784320
- ORCID : 0000-0002-1686-8512
Emeline Chu-Van
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1341876
- IdHAL : emeline-chu-van
- ORCID : 0000-0003-1827-2138
Martin Carroll
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784325
- ORCID : 0000-0002-5622-3735
Norbert Vey
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762211
- ORCID : 0000-0001-7027-040X
Rémy Castellano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759966
- ORCID : 0000-0002-0152-985X
Francois Fenaille
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1136732
- IdHAL : francois-fenaille
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- IdRef : 089320964
Andrei Turtoi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774643
- ORCID : 0000-0003-3813-6635
Guillaume Cazals
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758886
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Pierre Bories
- Fonction : Auteur
- PersonId : 768478
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Yves Gibon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 740806
- IdHAL : yves-gibon
- ORCID : 0000-0001-8161-1089
- IdRef : 157631621
Brandon Nicolay
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802404
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Sébastien Ronseaux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802405
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Marina Konopleva
- Fonction : Auteur
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Yves Collette
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : yves-collette
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Laetitia Linares
- Fonction : Auteur
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Floriant Bellvert
- Fonction : Auteur
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Fabien Jourdan
- Fonction : Auteur
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Koichi Takahashi
- Fonction : Auteur
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Christian Récher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 975639
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- IdRef : 134542487
Jean-Charles Portais
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1097795
- ORCID : 0000-0002-3480-0933
- IdRef : 058637397
Jean-Emmanuel Sarry
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1019748
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Résumé
Isocitrate dehydrogenases (IDH) are involved in redox control and central metabolism. Mutations in IDH induce epigenetic and transcriptional reprogramming, differentiation bias, BCL-2 dependence and susceptibility to mitochondrial inhibitors in cancer cells. Here we show that high sensitivity to mitochondrial oxidative phosphorylation (OxPHOS) inhibitors is due to an enhanced mitochondrial oxidative metabolism in cell lines, PDX and patients with acute myeloid leukemia (AML) harboring IDH mutation. Along with an increase in TCA cycle intermediates, this AML-specific metabolic behavior mechanistically occurs through the increase in methylation-driven CEBPα- and CPT1a-induced fatty acid oxidation, electron transport chain complex I activity and mitochondrial respiration in IDH1 mutant AML. Furthermore, an IDH mutant inhibitor that significantly and systematically reduces 2-HG oncometabolite transiently reverses mitochondrial FAO and OxPHOS gene signature and activities in patients who responded to the treatment and achieved the remission. However, at relapse or in patients who did not respond, IDH mutant inhibitor failed to block these mitochondrial properties. Accordingly, OxPHOS inhibitors such as IACS-010759 improve anti-AML efficacy of IDH mutant inhibitors alone and in combination with chemotherapy in vivo . This work provides a scientific rationale for combinatory mitochondrial-targeted therapies to treat IDH mutant-positive AML patients, especially those unresponsive to or relapsing from IDH mutant-specific inhibitors.