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Article Dans Une Revue Annals of Neurology Année : 2019

Shared polygenic risk and causal inferences in amyotrophic lateral sclerosis

Sara Bandres‐ciga (1, 2) , Alastair Noyce (3, 4) , Gibran Hemani (5) , Alessandro Arosio , Marco Barberis , Ilaria Bartolomei , Stefania Battistini , Michele Benigni , Giuseppe Borghero , Maura Brunetti (6) , Andrea Calvo (7) , Stefania Cammarosano , Antonino Cannas , Antonio Canosa , Margherita Capasso (8) , Claudia Caponnetto , Carla Caredda , Paola Carrera , Federico Casale , Sebastiano Cavallaro , Tiziana Colletti , Francesca Conforti , Amelia Conte , Lucia Corrado (9) , Emanuela Costantino , Sandra d'Alfonso (10) , Antonio Fasano (11) , Cinzia Femiano , Carlo Ferrarese (12) , Nicola Fini , Gianluca Floris , Giuseppe Fuda , Fabio Giannini (13) , Maurizio Grassano , Antonio Ilardi , Vincenzo La Bella , Serena Lattante (14) , Giancarlo Logroscino (15) , Francesco Logullo , Daniela Loi , Christian Lunetta , Gianluigi Mancardi , Paola Mandich , Jessica Mandrioli , Umberto Manera , Giuseppe Marangi (16) , Kalliopi Marinou , Giuseppe Marrali , Maria Giovanna Marrosu (17) , Letizia Mazzini (18) , Maurizio Melis , Sonia Messina , Cristina Moglia (7) , Maria Rosaria Monsurro , Gabriele Mora (19) , Lorena Mosca , Patrizia Occhineri , Paola Origone , Carla Pani , Silvana Penco , Antonio Petrucci , Giovanni Piccirillo , Angelo Pirisi , Fabrizio Pisano , Maura Pugliatti (20) , Gabriella Restagno (21) , Claudia Ricci , Maria Rita Murru , Nilo Riva , Mario Sabatelli (22) , Fabrizio Salvi (23) , Marialuisa Santarelli , Riccardo Sideri , Isabella Simone , Rossella Spataro , Raffaella Tanel , Gioacchino Tedeschi , Stefania Tranquilli (17) , Lucio Tremolizzo , Francesca Trojsi , Paolo Volanti , Marcella Zollino (24) , Yevgeniya Abramzon , Sampath Arepalli (25) , Robert Baloh , Robert Bowser (26) , Christopher Brady , Alexis Brice (27) , James Broach (28) , Roy H. Campbell (29) , William Camu (30) , Ruth Chia , John Cooper‐knock , Daniele Cusi (19) , Jinhui Ding (31) , Carsten Drepper , Vivian Drory (32) , Travis Dunckley , John Eicher , Faraz Faghri , Eva Feldman , Mary Kay Floeter , Pietro Fratta , Joshua Geiger , Glenn Gerhard , J. Raphael Gibbs (33) , Summer Gibson , Jonathan Glass (34) , John Hardy (35) , Matthew Harms (36) , Terry Heiman‐patterson , Dena Hernandez (37) , Lilja Jansson , Freya Kamel , Janine Kirby , Neil Kowall (38) , Hannu Laaksovirta , Francesco Landi (14) , Isabelle Le Ber (39) , Serge Lumbroso (40) , Daniel J.L. Macgowan , Nicholas Maragakis , Kevin Mouzat (40) , Natalie Murphy , Liisa Myllykangas , Richard Orrell , Lyle Ostrow , Roger Pamphlett , Stuart Pickering‐brown , Erik Pioro , Hannah Pliner , Stefan Pulst , John Ravits (41) , Alan Renton , Alberto Rivera , Wim Robbrecht , Ekaterina Rogaeva (42) , Sara Rollinson , Jeffrey Rothstein (43) , Erika Salvi (44) , Sonja Scholz , Michael Sendtner (45) , Pamela Shaw , Katie Sidle , Zachary Simmons (46) , Raimo Sulkava (47) , John Q Trojanowski (48) , Juan Troncoso (49) , Philip van Damme (50) , Vivianna van Deerlin (48) , Ludo van den Bosch (50) , Lorne Zinman , Pentti Tienari (51) , David Stone (52) , Mike Nalls (53) , Andrew Singleton (54) , Adriano Chiò (7) , Bryan Traynor (55) , Aude Nicolas (56)
1 Translational neuroradiology unit [Bethesda]
2 Univ Granada, Hosp Univ Granada, Inst Invest Biosanitaria Ibs GRANADA, Escuela Andaluza Salud Publ, Granada, Spain
3 QMUL - Queen Mary University of London
4 UCL - University College of London [London]
5 University of Bristol [Bristol]
6 Département de Physique, Université de Genève
7 UNITO - Università degli studi di Torino = University of Turin
8 University G. d'Annunzio, Chieti
9 Department of Neurology, A.O.U. Maggiore della Carità, and IRCAD, Novara
10 Department of Health Sciences, UPO University
11 Dipartimento di Matematica "Ulisse Dini"
12 Department of Neurology
13 UNISI - Università degli Studi di Siena = University of Siena
14 Unicatt - Università cattolica del Sacro Cuore = Catholic University of the Sacred Heart [Roma]
15 UNIBA - Università degli studi di Bari Aldo Moro = University of Bari Aldo Moro
16 Istituto di Genetica Medica
17 Centro Sclerosi Multipla, Ospedale Binaghi, Via Is Guadazzonis 2, Cagliari, Italy
18 University of Novara
19 UNIMI - Università degli Studi di Milano = University of Milan
20 Department of Biomedical and Specialty Surgical Sciences
21 S. Anna Hospital
22 Department of Neuroscience, Catholic University, Roma
23 UNIBO - Alma Mater Studiorum Università di Bologna = University of Bologna
24 Institute of Medical Genetics
25 Department of Clinical Genetics
26 Department of Pathology University of Pittsburgh School of Medicine
27 CRICM - Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière
28 Princeton University
29 UIUC - University of Illinois at Urbana-Champaign [Urbana]
30 SLA CHRU Montpellier - Centre référent Sclérose Latérale Amyotrophique [CHRU Montpellier]
31 Laboratory of Neurogenetics
32 Tel Aviv Sourasky Medical Center [Te Aviv]
33 University of New Haven [Connecticut]
34 Emory University [Atlanta, GA]
35 UCL Institute of neurology
36 Cardiovascular, Renal and Metabolism, IMED Biotech Unit
37 Genomic Research Laboratory, Service of Infectious Disease
38 BU - Boston University [Boston]
39 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
40 Laboratoire de Biochimie [CHRU Nîmes]
41 Department of Neurology and Center for Neuroscience, University of California at Davis, Sacramento
42 Tanz Center Research in Neurodegenerative Diseases [Toronto]
43 Johns Hopkins University, School of Medicine
44 Department of Medicine, Surgery, and Dentistry
45 Institute for Clinical Neurobiology
46 Penn State Hershey Medical Center
47 Institute of Public Health and Clinical Nutrition
48 Perelman School of Medicine
49 Metacohorts Consortium
50 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
51 Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki
52 Merck Research Laboratories
53 NIH - National Institutes of Health [Bethesda, MD, USA]
54 CNRM - Center for Neuroscience and Regenerative Medicine [Bethesda]
55 National Institute of Aging
56 NINDS - National Institute of Neurological Disorders and Stroke [Bethesda]
Alessandro Arosio
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Marco Barberis
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Ilaria Bartolomei
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Stefania Battistini
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Michele Benigni
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Giuseppe Borghero
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Stefania Cammarosano
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Antonino Cannas
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Antonio Canosa
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Margherita Capasso
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  • PersonId : 897084
Claudia Caponnetto
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Carla Caredda
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Paola Carrera
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Federico Casale
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Sebastiano Cavallaro
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Tiziana Colletti
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Francesca Conforti
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Amelia Conte
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Emanuela Costantino
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Antonio Fasano
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  • PersonId : 890474
Cinzia Femiano
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Nicola Fini
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Gianluca Floris
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Giuseppe Fuda
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Maurizio Grassano
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Antonio Ilardi
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Vincenzo La Bella
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Francesco Logullo
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Daniela Loi
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Christian Lunetta
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Gianluigi Mancardi
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Paola Mandich
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Jessica Mandrioli
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Umberto Manera
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Kalliopi Marinou
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Giuseppe Marrali
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Letizia Mazzini
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Maurizio Melis
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Sonia Messina
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Maria Rosaria Monsurro
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Lorena Mosca
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Patrizia Occhineri
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Paola Origone
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Carla Pani
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Silvana Penco
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Antonio Petrucci
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Giovanni Piccirillo
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Angelo Pirisi
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Fabrizio Pisano
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Claudia Ricci
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Maria Rita Murru
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Nilo Riva
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Marialuisa Santarelli
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Isabella Simone
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Rossella Spataro
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Gioacchino Tedeschi
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Lucio Tremolizzo
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Paolo Volanti
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Marcella Zollino
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Yevgeniya Abramzon
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Robert Baloh
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Christopher Brady
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Ruth Chia
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John Cooper‐knock
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Carsten Drepper
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Travis Dunckley
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John Eicher
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Faraz Faghri
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Eva Feldman
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Pietro Fratta
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Joshua Geiger
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Glenn Gerhard
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Summer Gibson
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Terry Heiman‐patterson
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Lilja Jansson
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Freya Kamel
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Janine Kirby
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Hannu Laaksovirta
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Serge Lumbroso
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Daniel J.L. Macgowan
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Nicholas Maragakis
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Kevin Mouzat
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Natalie Murphy
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Liisa Myllykangas
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Richard Orrell
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Lyle Ostrow
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Roger Pamphlett
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Stuart Pickering‐brown
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Erik Pioro
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Hannah Pliner
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Stefan Pulst
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Alan Renton
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Alberto Rivera
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Wim Robbrecht
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Sara Rollinson
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Pamela Shaw
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Katie Sidle
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Zachary Simmons
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  • PersonId : 906867
Lorne Zinman
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David Stone

Résumé

To identify shared polygenic risk and causal associations in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Methods: Linkage disequilibrium score regression and Mendelian randomization were applied in a large-scale, data-driven manner to explore genetic correlations and causal relationships between >700 phenotypic traits and ALS. Exposures consisted of publicly available genome-wide association studies (GWASes) summary statistics from MR Base and LD-hub. The outcome data came from the recently published ALS GWAS involving 20,806 cases and 59,804 controls. Multivariate analyses, genetic risk profiling, and Bayesian colocalization analyses were also performed. Results: We have shown, by linkage disequilibrium score regression, that ALS shares polygenic risk genetic factors with a number of traits and conditions, including positive correlations with smoking status and moderate levels of physical activity, and negative correlations with higher cognitive performance, higher educational attainment, and light levels of physical activity. Using Mendelian randomization, we found evidence that hyperlipidemia is a causal risk factor for ALS and localized putative functional signals within loci of interest. Interpretation: Here, we have developed a public resource (https://lng-nia.shinyapps.io/mrshiny) which we hope will become a valuable tool for the ALS community, and that will be expanded and updated as new data become available. Shared polygenic risk exists between ALS and educational attainment, physical activity, smoking, and tenseness/restlessness. We also found evidence that elevated low-desnity lipoprotein cholesterol is a causal risk factor for ALS. Future randomized controlled trials should be considered as a proof of causality. Ann Neurol 2019;85:470-481.

Dates et versions

hal-02922002 , version 1 (25-08-2020)

Identifiants

Citer

Sara Bandres‐ciga, Alastair Noyce, Gibran Hemani, Alessandro Arosio, Marco Barberis, et al.. Shared polygenic risk and causal inferences in amyotrophic lateral sclerosis. Annals of Neurology, 2019, 85 (4), pp.470-481. ⟨10.1002/ana.25431⟩. ⟨hal-02922002⟩
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