The effect of dosing strategies on the therapeutic efficacy of artesunate-amodiaquine for uncomplicated malaria: a meta-analysis of individual patient data
Martin Adjuik
(1)
,
Richard Allan
(1)
,
Anupkumar Anvikar
(2)
,
Elizabeth Ashley
(3)
,
Mamadou Fallou Ba
(4)
,
Hubert Barennes
(5)
,
Karen Barnes
(1)
,
Quique Bassat
(6)
,
Elisabeth Baudin
(3)
,
Anders Bjorkman
(7)
,
François Bompart
,
Maryline Bonnet
(8)
,
Steffen Borrmann
(9)
,
Philippe Brasseur
(10)
,
Hasifa Bukirwa
,
Francesco Checchi
(11)
,
Michel Cot
(12)
,
Prabin Dahal
(13, 14)
,
Umberto d'Alessandro
,
Philippe Deloron
(15, 16)
,
Meghna Desai
,
Graciela Diap
,
Abdoulaye Djimde
(4)
,
Grant Dorsey
(17)
,
Ogobara Doumbo
(18)
,
Emmanuelle Espié
(19)
,
Jean-François Etard
(3)
,
Caterina Fanello
(20)
,
Jean-François Faucher
(21)
,
Babacar Faye
(22)
,
Jennifer Flegg
(23)
,
Oumar Gaye
(4)
,
Peter Gething
(24)
,
Raquel Gonzalez
(25)
,
Francesco Grandesso
,
Philippe Guerin
(13, 14)
,
Jean-Paul Guthmann
(26)
,
Sally Hamour
,
Armedy Ronny Hasugian
,
Simon Hay
(27)
,
Georgina Humphreys
,
Vincent Jullien
(28, 29)
,
Elizabeth Juma
,
Moses Kamya
,
Corine Karema
,
Jean Kiechel
,
Peter Kremsner
(30)
,
Sanjeev Krishna
(31)
,
Valerie Lameyre
(32)
,
Laminou Ibrahim
,
Sue J Lee
(33)
,
Bertrand Lell
,
Andreas Martensson
(34)
,
Achille Massougbodji
(35)
,
Hervé Menan
(36)
,
Didier Ménard
(37)
,
Clara Menéndez
(38)
,
Martin Meremikwu
,
Clarissa Moreira
(39)
,
Carolyn Nabasumba
(40)
,
Michael Nambozi
(41)
,
Jean-Louis Ndiaye
,
Frederic Nikiema
,
Christian Nsanzabana
(14, 13)
,
Francine Ntoumi
(42)
,
Bernhards Ogutu
(43)
,
Piero Olliaro
(44)
,
Lyda Osorio
(45)
,
Jean-Bosco Ouédraogo
(46)
,
Louis Penali
(47)
,
Mbaye Pene
,
Loretxu Pinoges
(3)
,
Patrice Piola
(48)
,
Ric Price
(49)
,
Cally Roper
,
Philip Rosenthal
,
Claude Emile Rwagacondo
,
Albert Same-Ekobo
,
Birgit Schramm
(3)
,
Amadou Seck
(1)
,
Bhawna Sharma
,
Carol Hopkins Sibley
(1)
,
Veronique Sinou
(50)
,
Sodiomon B Sirima
(51)
,
Jeffery Smith
,
Frank Smithuis
(52)
,
Fabrice Somé
,
Doudou Sow
(4)
,
Sarah Staedke
,
Kasia Stepniewska
,
Todd Swarthout
,
Khadime Sylla
(4)
,
Ambrose Talisuna
,
Joel Tarning
(20)
,
Walter Taylor
,
Emmanuel Temu
,
Julie Thwing
,
Emiliana Tjitra
,
Roger C Tine
(4)
,
Halidou Tinto
(53)
,
Michel Vaillant
(54)
,
Neena Valecha
(2)
,
Ingrid van den Broek
,
Nicholas J White
(20)
,
Adoke Yeka
,
Issaka Zongo
1
WWARN -
WorldWide Antimalarial Resistance Network
2 NIMR - National Institute of Malaria Research [New Dehli, Inde]
3 Epicentre [Paris] [Médecins Sans Frontières]
4 UCAD - Université Cheikh Anta Diop de Dakar [Sénégal]
5 Centre Muraz [Bobo-Dioulasso, Burkina Faso]
6 UB - Universitat de Barcelona
7 Karolinska Institutet [Stockholm]
8 TransVIHMI - Recherches Translationnelles sur le VIH et les maladies infectieuses endémiques et émergentes
9 DZIF - German Center for Infection Research - partner site Hannover-Braunschweig
10 CLERSÉ - Centre Lillois d’Études et de Recherches Sociologiques et Économiques - UMR 8019
11 Department of Infectious and Tropical Diseases
12 IRD - Institut de Recherche pour le Développement
13 WWARN - WorldWide Antimalarial Resistance Network
14 Centre for Tropical Medicine and Global Health [Oxford, UK]
15 MERIT - UMR_D 216 - Mère et enfant en milieu tropical : pathogènes, système de santé et transition épidémiologique
16 MERIT - UMR_D 261 - Mère et enfant en milieu tropical : pathogènes, système de santé et transition épidémiologique
17 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
18 Malaria Research and Training Centre
19 Institut Pasteur de Dakar
20 Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
21 NET - Neuroépidémiologie Tropicale
22 GReD - Génétique, Reproduction et Développement
23 WWARN - WorldWide Antimalarial Resistance Network (WWARN)
24 Big Data Institute - Nuffield Department of Medicine [Oxford, UK]
25 UNIMI - Università degli Studi di Milano = University of Milan
26 INVS - Institut de Veille Sanitaire
27 Institute for Health Metrics and Evaluation [University of Washington]
28 Pharmacologie clinique
29 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
30 Eberhard Karls Universität Tübingen = University of Tübingen
31 Division of Cellular and Molecular Medicine
32 Sanofi-Aventis R&D
33 MORU - Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
34 Malaria Research - Department of Microbiology, Tumour and Cell biology [Stockholm, Sweden]
35 Faculté des Sciences de la Santé de Cotonou - Faculté des Sciences de la Santé de Cotonou
36 CeDreS - Centre de recherche et de Diagnostic sur le Sida [Abidjan, Côte d'Ivoire]
37 Institut Pasteur du Cambodge
38 UDELAR - Universidad de la República [Montevideo]
39 Nuffield Department of Clinical Medicine [Oxford]
40 Epicentre Ouganda [Mbarara] [Médecins Sans Frontières]
41 TDRC - Tropical Diseases Research Center
42 UMNG - Université Marien-Ngouabi [Université de Brazzaville] = Marien Ngouabi University [University of Brazzaville]
43 KEMRI - Kenya Medical Research Institute
44 WHO-TDR Suisse
45 Univalle - Universidad del Valle [Cali]
46 INSSA - Institut de Recherche en Sciences de la Santé Bobo Dioulasso
47 WWARN-West Africa Regional Centre - World Wide Antimalarial Resistance Network [West Africa]
48 Institut Pasteur de Madagascar
49 Global Health Division
50 IP-TPT - Infections Parasitaires : Transmission, Physiopathologie et Thérapeutiques
51 CNRFP - Centre National de Recherche et de Formation sur le Paludisme [Ouagadougou, Burkina Faso]
52 Myanmar Oxford Clinical Research Unit [Yangon, Myanmar]
53 Institut de Recherche en Sciences de la Santé (IRSS) / Centre Muraz
54 Université de Bordeaux Ségalen [Bordeaux 2]
2 NIMR - National Institute of Malaria Research [New Dehli, Inde]
3 Epicentre [Paris] [Médecins Sans Frontières]
4 UCAD - Université Cheikh Anta Diop de Dakar [Sénégal]
5 Centre Muraz [Bobo-Dioulasso, Burkina Faso]
6 UB - Universitat de Barcelona
7 Karolinska Institutet [Stockholm]
8 TransVIHMI - Recherches Translationnelles sur le VIH et les maladies infectieuses endémiques et émergentes
9 DZIF - German Center for Infection Research - partner site Hannover-Braunschweig
10 CLERSÉ - Centre Lillois d’Études et de Recherches Sociologiques et Économiques - UMR 8019
11 Department of Infectious and Tropical Diseases
12 IRD - Institut de Recherche pour le Développement
13 WWARN - WorldWide Antimalarial Resistance Network
14 Centre for Tropical Medicine and Global Health [Oxford, UK]
15 MERIT - UMR_D 216 - Mère et enfant en milieu tropical : pathogènes, système de santé et transition épidémiologique
16 MERIT - UMR_D 261 - Mère et enfant en milieu tropical : pathogènes, système de santé et transition épidémiologique
17 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
18 Malaria Research and Training Centre
19 Institut Pasteur de Dakar
20 Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
21 NET - Neuroépidémiologie Tropicale
22 GReD - Génétique, Reproduction et Développement
23 WWARN - WorldWide Antimalarial Resistance Network (WWARN)
24 Big Data Institute - Nuffield Department of Medicine [Oxford, UK]
25 UNIMI - Università degli Studi di Milano = University of Milan
26 INVS - Institut de Veille Sanitaire
27 Institute for Health Metrics and Evaluation [University of Washington]
28 Pharmacologie clinique
29 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
30 Eberhard Karls Universität Tübingen = University of Tübingen
31 Division of Cellular and Molecular Medicine
32 Sanofi-Aventis R&D
33 MORU - Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
34 Malaria Research - Department of Microbiology, Tumour and Cell biology [Stockholm, Sweden]
35 Faculté des Sciences de la Santé de Cotonou - Faculté des Sciences de la Santé de Cotonou
36 CeDreS - Centre de recherche et de Diagnostic sur le Sida [Abidjan, Côte d'Ivoire]
37 Institut Pasteur du Cambodge
38 UDELAR - Universidad de la República [Montevideo]
39 Nuffield Department of Clinical Medicine [Oxford]
40 Epicentre Ouganda [Mbarara] [Médecins Sans Frontières]
41 TDRC - Tropical Diseases Research Center
42 UMNG - Université Marien-Ngouabi [Université de Brazzaville] = Marien Ngouabi University [University of Brazzaville]
43 KEMRI - Kenya Medical Research Institute
44 WHO-TDR Suisse
45 Univalle - Universidad del Valle [Cali]
46 INSSA - Institut de Recherche en Sciences de la Santé Bobo Dioulasso
47 WWARN-West Africa Regional Centre - World Wide Antimalarial Resistance Network [West Africa]
48 Institut Pasteur de Madagascar
49 Global Health Division
50 IP-TPT - Infections Parasitaires : Transmission, Physiopathologie et Thérapeutiques
51 CNRFP - Centre National de Recherche et de Formation sur le Paludisme [Ouagadougou, Burkina Faso]
52 Myanmar Oxford Clinical Research Unit [Yangon, Myanmar]
53 Institut de Recherche en Sciences de la Santé (IRSS) / Centre Muraz
54 Université de Bordeaux Ségalen [Bordeaux 2]
François Bompart
- Fonction : Auteur
Hasifa Bukirwa
- Fonction : Auteur
Francesco Checchi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 913096
Prabin Dahal
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1055762
Umberto d'Alessandro
- Fonction : Auteur
Meghna Desai
- Fonction : Auteur
Graciela Diap
- Fonction : Auteur
Jean-François Etard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791224
- ORCID : 0000-0002-4873-0788
- IdRef : 165818646
Jean-François Faucher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1042032
- IdHAL : jffaucher
- ORCID : 0000-0002-1629-1194
Babacar Faye
- Fonction : Auteur
- PersonId : 935361
- IdRef : 179752138
Francesco Grandesso
- Fonction : Auteur
Philippe Guerin
Connectez-vous pour contacter l'auteur
- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 937429
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Sally Hamour
- Fonction : Auteur
Armedy Ronny Hasugian
- Fonction : Auteur
Simon Hay
- Fonction : Auteur
- PersonId : 911340
Georgina Humphreys
- Fonction : Auteur
Elizabeth Juma
- Fonction : Auteur
Moses Kamya
- Fonction : Auteur
Corine Karema
- Fonction : Auteur
Jean Kiechel
- Fonction : Auteur
Laminou Ibrahim
- Fonction : Auteur
Bertrand Lell
- Fonction : Auteur
Didier Ménard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 184372
- IdHAL : didier-menard
- ORCID : 0000-0003-1357-4495
- IdRef : 117629006
Martin Meremikwu
- Fonction : Auteur
Jean-Louis Ndiaye
- Fonction : Auteur
Frederic Nikiema
- Fonction : Auteur
Christian Nsanzabana
Connectez-vous pour contacter l'auteur
- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1069314
Connectez-vous pour contacter l'auteur
Jean-Bosco Ouédraogo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 776962
- ORCID : 0000-0003-0412-8733
- IdRef : 166738905
Mbaye Pene
- Fonction : Auteur
Cally Roper
- Fonction : Auteur
Philip Rosenthal
- Fonction : Auteur
Claude Emile Rwagacondo
- Fonction : Auteur
Albert Same-Ekobo
- Fonction : Auteur
Bhawna Sharma
- Fonction : Auteur
Jeffery Smith
- Fonction : Auteur
Frank Smithuis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 795243
- ORCID : 0000-0002-4704-9915
Fabrice Somé
- Fonction : Auteur
Sarah Staedke
- Fonction : Auteur
Kasia Stepniewska
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793894
- ORCID : 0000-0002-1713-6209
Todd Swarthout
- Fonction : Auteur
Ambrose Talisuna
- Fonction : Auteur
Walter Taylor
- Fonction : Auteur
Emmanuel Temu
- Fonction : Auteur
Julie Thwing
- Fonction : Auteur
Emiliana Tjitra
- Fonction : Auteur
Ingrid van den Broek
- Fonction : Auteur
Nicholas J White
- Fonction : Auteur
- PersonId : 795245
- ORCID : 0000-0002-1897-1978
Adoke Yeka
- Fonction : Auteur
Issaka Zongo
- Fonction : Auteur
Résumé
BACKGROUND: Artesunate-amodiaquine (AS-AQ) is one of the most widely used artemisinin-based combination therapies (ACTs) to treat uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Africa. We investigated the impact of different dosing strategies on the efficacy of this combination for the treatment of falciparum malaria.
METHODS: Individual patient data from AS-AQ clinical trials were pooled using the WorldWide Antimalarial Resistance Network (WWARN) standardised methodology. Risk factors for treatment failure were identified using a Cox regression model with shared frailty across study sites.
RESULTS: Forty-three studies representing 9,106 treatments from 1999-2012 were included in the analysis; 4,138 (45.4%) treatments were with a fixed dose combination with an AQ target dose of 30 mg/kg (FDC), 1,293 (14.2%) with a non-fixed dose combination with an AQ target dose of 25 mg/kg (loose NFDC-25), 2,418 (26.6%) with a non-fixed dose combination with an AQ target dose of 30 mg/kg (loose NFDC-30), and the remaining 1,257 (13.8%) with a co-blistered non-fixed dose combination with an AQ target dose of 30 mg/kg (co-blistered NFDC). The median dose of AQ administered was 32.1 mg/kg [IQR: 25.9-38.2], the highest dose being administered to patients treated with co-blistered NFDC (median = 35.3 mg/kg [IQR: 30.6-43.7]) and the lowest to those treated with loose NFDC-25 (median = 25.0 mg/kg [IQR: 22.7-25.0]). Patients treated with FDC received a median dose of 32.4 mg/kg [IQR: 27-39.0]. After adjusting for reinfections, the corrected antimalarial efficacy on day 28 after treatment was similar for co-blistered NFDC (97.9% [95% confidence interval (CI): 97.0-98.8%]) and FDC (98.1% [95% CI: 97.6%-98.5%]; P = 0.799), but significantly lower for the loose NFDC-25 (93.4% [95% CI: 91.9%-94.9%]), and loose NFDC-30 (95.0% [95% CI: 94.1%-95.9%]) (P < 0.001 for all comparisons). After controlling for age, AQ dose, baseline parasitemia and region; treatment with loose NFDC-25 was associated with a 3.5-fold greater risk of recrudescence by day 28 (adjusted hazard ratio, AHR = 3.51 [95% CI: 2.02-6.12], P < 0.001) compared to FDC, and treatment with loose NFDC-30 was associated with a higher risk of recrudescence at only three sites.
CONCLUSIONS: There was substantial variation in the total dose of amodiaquine administered in different AS-AQ combination regimens. Fixed dose AS-AQ combinations ensure optimal dosing and provide higher antimalarial treatment efficacy than the loose individual tablets in all age categories.
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effect of dosing strategies on the therapeutic efficacy of artesunate-amodiaquine.pdf (1.37 Mo)
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