Macrophage-Derived IL1 beta and TNF alpha Regulate Arginine Metabolism in Neuroblastoma - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Cancer Research Année : 2019

Macrophage-Derived IL1 beta and TNF alpha Regulate Arginine Metabolism in Neuroblastoma

Livingstone Fultang
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Laura D. Gamble
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Luciana Gneo
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Andrea M. Berry
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Sharon A. Egan
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Fenna de Bie
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Orli Yogev
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Georgina L. Eden
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Samantha Brownhill
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Ashley Vardon
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Carmel M. Mcconville
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Paul N. Cheng
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Murray D. Norris
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Jayne Murray
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David S. Ziegler
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Louis Chesler
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Ronny Schmidt
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Susan A. Burchill
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Michelle Haber
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Carmela de Santo
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Francis Mussai
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Résumé

Neuroblastoma is the most common childhood solid tumor, yet the prognosis for high-risk disease remains poor. We demonstrate here that arginase 2 (ARG2) drives neuroblastoma cell proliferation via regulation of arginine metabolism. Targeting arginine metabolism, either by blocking cationic amino acid transporter 1 (CAT-1)-dependent arginine uptake in vitro or therapeutic depletion of arginine by pegylated recombinant arginase BCT-100, significantly delayed tumor development and prolonged murine survival. Tumor cells polarized infiltrating monocytes to an M1-macrophage phenotype, which released IL1 beta and TNF alpha in a RAC-alpha serine/threonine-protein kinase (AKT)-dependent manner. IL1 beta and TNF alpha established a feedback loop to upregulate ARG2 expression via p38 and extracellular regulated kinases 1/2 (ERK1/2) signaling in neuroblastoma and neural crest-derived cells. Proteomic analysis revealed that enrichment of IL1 beta and TNF alpha in stage IV human tumor microenvironments was associated with a worse prognosis. These data thus describe an immune-metabolic regulatory loop between tumor cells and infiltrating myeloid cells regulating ARG2, which can be clinically exploited. Significance: These findings illustrate that cross-talk between myeloid cells and tumor cells creates a metabolic regulatory loop that promotes neuroblastoma progression.

Domaines

Génétique

Dates et versions

hal-02462178 , version 1 (31-01-2020)

Identifiants

Citer

Livingstone Fultang, Laura D. Gamble, Luciana Gneo, Andrea M. Berry, Sharon A. Egan, et al.. Macrophage-Derived IL1 beta and TNF alpha Regulate Arginine Metabolism in Neuroblastoma. Cancer Research, 2019, 79 (3), pp.611-624. ⟨10.1158/0008-5472.CAN-18-2139⟩. ⟨hal-02462178⟩

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