Barhl2 maintains T cell factors as repressors and thereby switches off the Wnt/β-Catenin response driving Spemann organizer formation
Barhl2 maintient les facteurs de transcription T comme répresseurs et désactive ainsi la réponse de Wnt/β-Catenin entraînant la formation de l'organisateur de Spemann.
Résumé
A hallmark of Wnt/β-Catenin signaling is the extreme diversity of its transcriptional response, which varies depending on the cell and developmental context. What controls this diversity is poorly understood. In all cases, the switch from transcriptional repression to activation depends on a nuclear increase in β-Catenin, which detaches the transcription factor T cell factor 7 like 1 (Tcf7l1) bound to Groucho (Gro) transcriptional co-repressors from its DNA-binding sites and transiently converts Tcf7/Lymphoid enhancer binding factor 1 (Lef1) into a transcriptional activator. One of the earliest and evolutionarily conserved functions of Wnt/β-Catenin signaling is the induction of the blastopore lip organizer. Here, we demonstrate that the evolutionarily conserved BarH-like homeobox-2 (Barhl2) protein stabilizes the Tcf7l1-Gro complex and maintains the repressed expression of Tcf target genes by a mechanism that depends on histone deacetylase 1 (Hdac-1) activity. In this way, Barhl2 switches off the Wnt/β-Catenin-dependent early transcriptional response, thereby limiting the formation of the organizer in time and/or space. This study reveals a novel nuclear inhibitory mechanism of Wnt/Tcf signaling that switches off organizer fate determination.
L'une des caractéristiques de la signalisation de Wnt/β-Catenin est l'extrême diversité de sa réponse transcriptionnelle, qui varie en fonction de la cellule et du contexte de développement. Ce qui contrôle cette diversité est mal compris. Dans tous les cas, le passage de la répression transcriptionnelle à l'activation dépend d'une augmentation nucléaire de la β-Caténine, qui détache le facteur de transcription T (Tcf7l1) lié aux co-répresseurs transcriptionnels de Groucho (Gro) de ses sites de liaison ADN et transforme temporairement Tcf7 en un activateur de la transcription. L'une des premières fonctions de signalisation de Wnt/β-Catenin, conservée au cours de l'évolution, est l'induction de l'organiseur de lSpemann. Nous démontrons ici que la protéine BarH-like Homeobox-2 (Barhl2), conservée au cours de l'évolution, stabilise le complexe Tcf7l1-Gro et maintient l'expression réprimée des gènes cibles du Tcf par un mécanisme qui dépend de l'activité des histone désacétylases 1 (Hdac-1). De cette façon, Barhl2 désactive la réponse transcriptionnelle précoce dépendante de Wnt/β-Catenin, limitant ainsi la formation de l'organisateur dans le temps et/ou l'espace. Cette étude révèle un nouveau mécanisme d'inhibition nucléaire de la signalisation Wnt/Tcf qui désactive la détermination du sort de l'organisateur.
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