Mutations in the HECT domain of NEDD4L lead to AKT–mTOR pathway deregulation and cause periventricular nodular heterotopia
Loic Broix
(1, 2)
,
Hélène Jagline
(2)
,
Ekaterina L Ivanova
(2)
,
Stéphane Schmucker
(2)
,
Nathalie Drouot
(2)
,
Jill Clayton-Smith
(3)
,
Alistair T. Pagnamenta
(4)
,
Kay Metcalfe
(3)
,
Bertrand Isidor
(5)
,
Ulrike Walther Louvier
(6)
,
Annapurna Poduri
(7)
,
Jenny Taylor
(8)
,
Peggy Tilly
(2)
,
Karine Poirier
(1)
,
Yoann Saillour
(1)
,
Nicolas Lebrun
(1)
,
Tristan Stemmelen
(2)
,
Gabrielle Rudolf
(2)
,
Giuseppe Muraca
(1)
,
Benjamin Saintpierre
(1)
,
Adrienne Elmorjani
(1)
,
Martin Moïse
(9)
,
Nathalie Bednarek Weirauch
(10, 11)
,
Renzo Guerrini
(12, 13)
,
Anne Boland
(14)
,
Robert Olaso
(14)
,
Cecile Masson
(15)
,
Ratna Tripathy
(16)
,
David Keays
(16)
,
Cherif Beldjord
(17)
,
Laurent Nguyen
(9)
,
Juliette Godin
(2)
,
Usha Kini
(18)
,
Patrick Nischké
(19)
,
Jean-François Deleuze
(14)
,
Nadia Bahi-Buisson
(19, 20)
,
Izabela Sumara
(2)
,
Maria-Victoria Hinckelmann
(2)
,
Jamel Chelly
(2, 21, 22)
1
IC UM3 (UMR 8104 / U1016) -
Institut Cochin
2 IGBMC - Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire
3 Central Manchester University Hospitals [Manchester, U.K.]
4 The Wellcome Trust Centre for Human Genetics [Oxford]
5 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
6 CHU Montpellier
7 Boston Children's Hospital
8 University of Oxford
9 Université de Liège
10 Hôpital Maison Blanche
11 CHU Reims - Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
12 UniFI - Università degli Studi di Firenze = University of Florence = Université de Florence
13 Children’s Hospital A. Meyer [Florence, Italy]
14 CNG - Centre National de Génotypage
15 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
16 IMP - Research Institute of Molecular Pathology
17 Hôpital Cochin [AP-HP]
18 Department of Clinical Genetics [Churchill Hospital]
19 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
20 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
21 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
22 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
2 IGBMC - Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire
3 Central Manchester University Hospitals [Manchester, U.K.]
4 The Wellcome Trust Centre for Human Genetics [Oxford]
5 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
6 CHU Montpellier
7 Boston Children's Hospital
8 University of Oxford
9 Université de Liège
10 Hôpital Maison Blanche
11 CHU Reims - Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
12 UniFI - Università degli Studi di Firenze = University of Florence = Université de Florence
13 Children’s Hospital A. Meyer [Florence, Italy]
14 CNG - Centre National de Génotypage
15 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
16 IMP - Research Institute of Molecular Pathology
17 Hôpital Cochin [AP-HP]
18 Department of Clinical Genetics [Churchill Hospital]
19 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
20 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
21 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
22 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Nathalie Drouot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 948821
Kay Metcalfe
- Fonction : Auteur
- PersonId : 909389
Gabrielle Rudolf
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769269
- ORCID : 0000-0002-2050-3911
- IdRef : 169318176
Nathalie Bednarek Weirauch
- Fonction : Auteur
- PersonId : 741616
- IdHAL : nathalie-bednarek-weirauch
- IdRef : 10370793X
Renzo Guerrini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 871024
Anne Boland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757786
- ORCID : 0000-0001-8789-5676
Robert Olaso
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774936
- ORCID : 0000-0001-7631-9657
Laurent Nguyen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 755893
- ORCID : 0000-0002-8560-3008
- IdRef : 167328743
Juliette Godin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 748144
- IdHAL : juliette-godin
- ORCID : 0000-0001-6559-1065
- IdRef : 134940490
Nadia Bahi-Buisson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 975691
Izabela Sumara
- Fonction : Auteur
- PersonId : 741984
- IdHAL : izabela-sumara
Résumé
Neurodevelopmental disorders with periventricular nodular heterotopia (PNH) are etiologically heterogeneous, and their genetic causes remain in many cases unknown. Here we show that missense mutations in NEDD4L mapping to the HECT domain of the encoded E3 ubiquitin ligase lead to PNH associated with toe syndactyly, cleft palate and neurodevelopmental delay. Cellular and expression data showed sensitivity of PNH-associated mutants to proteasome degradation. Moreover, an in utero electroporation approach showed that PNH-related mutants and excess wild-type NEDD4L affect neurogenesis, neuronal positioning and terminal translocation. Further investigations, including rapamycin-based experiments, found differential deregulation of pathways involved. Excess wild-type NEDD4L leads to disruption of Dab1 and mTORC1 pathways, while PNH-related mutations are associated with deregulation of mTORC1 and AKT activities. Altogether, these data provide insights into the critical role of NEDD4L in the regulation of mTOR pathways and their contributions in cortical development.
Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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