DNA methylation in childhood asthma: an epigenome-wide meta-analysis
Davide Gori
,
Daniela Porta
,
Carmen Iñiguez
,
Jose Ramon Bilbao
,
Manolis Kogevinas
(1, 2, 3, 4)
,
John Wright
,
Bert Brunekreef
,
Juha Kere
(5, 6, 7)
,
Martijn C. Nawijn
,
Isabella Annesi-Maesano
(8)
,
Jordi Sunyer
(2)
,
Erik Melén
(9, 10)
,
Gerard H. Koppelman
,
Cheng-Jian Xu
,
Cilla Söderhäll
,
Mariona Bustamante
(1, 2)
,
Nour Baïz
(8)
,
Olena Gruzieva
(10)
,
Ulrike Gehring
,
Dan Mason
,
Leda Chatzi
(11)
,
Mikel Basterrechea
,
Sabrina Llop
,
Maties Torrent
,
Francesco Forastiere
(12)
,
Maria Pia Fantini
,
Karin C. Lødrup Carlsen
,
Tari Haahtela
,
Andréanne Morin
(13, 14)
,
Marjan Kerkhof
,
Simon Kebede Merid
,
Bianca Van Rijkom
,
Soesma A. Jankipersadsing
,
Marc Jan Bonder
,
Stephane Ballereau
(15)
,
Cornelis J. Vermeulen
,
Raul Aguirre-Gamboa
,
Johan C. De Jongste
,
Henriette A. Smit
,
Ashish Kumar
,
Göran Pershagen
(9, 10)
,
Stefano Guerra
(16)
,
Judith Garcia-Aymerich
(4)
,
Dario Greco
,
Lovisa Reinius
,
Rosemary R. C. Mceachan
,
Raf Azad
,
Vegard Hovland
,
Petter Mowinckel
,
Harri Alenius
,
Nanna Fyhrquist
,
Nathanaël Lemonnier
(15)
,
Johann Pellet
(15)
,
Charles Auffray
,
Bios Consortium
,
Pieter van Der Vlies
,
Cleo C. Van Diemen
,
Yang Li
,
Cisca Wijmenga
,
Mihai G. Netea
(17)
,
Miriam F. Moffatt
,
William O. C. M. Cookson
,
Josep M. Anto
,
Jean Bousquet
(18)
,
Tiina Laatikainen
,
Catherine Laprise
(14)
,
Kai-H\r Akon Carlsen
1
CREAL -
Center for Research in Environmental Epidemiology
2 CIBERESP - Centro de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública = Consortium for Biomedical Research of Epidemiology and Public Health
3 IMIM-Hospital del Mar
4 UPF - Universitat Pompeu Fabra [Barcelona]
5 Karolinska Institutet [Stockholm]
6 Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki
7 King‘s College London
8 iPLESP - Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique
9 Stockholm County Council
10 ARC - Aging Research Center [Karolinska Institutet]
11 Keck School of Medicine [Los Angeles]
12 ASL - Azienda Sanitaria Locale [ROMA]
13 McGill University and Genome Quebec Innovation Centre
14 DSF - Département des Sciences Fondamentales [Chicoutimi]
15 EISBM - European Institute for Systems Biology and Medicine
16 Arizona Respiratory Center
17 Radboud University Medical Center [Nijmegen]
18 MACVIA-LR - Contre les MAladies Chroniques pour un VIeillissement Actif en Languedoc-Roussillon
2 CIBERESP - Centro de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública = Consortium for Biomedical Research of Epidemiology and Public Health
3 IMIM-Hospital del Mar
4 UPF - Universitat Pompeu Fabra [Barcelona]
5 Karolinska Institutet [Stockholm]
6 Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki
7 King‘s College London
8 iPLESP - Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique
9 Stockholm County Council
10 ARC - Aging Research Center [Karolinska Institutet]
11 Keck School of Medicine [Los Angeles]
12 ASL - Azienda Sanitaria Locale [ROMA]
13 McGill University and Genome Quebec Innovation Centre
14 DSF - Département des Sciences Fondamentales [Chicoutimi]
15 EISBM - European Institute for Systems Biology and Medicine
16 Arizona Respiratory Center
17 Radboud University Medical Center [Nijmegen]
18 MACVIA-LR - Contre les MAladies Chroniques pour un VIeillissement Actif en Languedoc-Roussillon
Davide Gori
- Fonction : Auteur
Daniela Porta
- Fonction : Auteur
Carmen Iñiguez
- Fonction : Auteur
Jose Ramon Bilbao
- Fonction : Auteur
Manolis Kogevinas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762958
- ORCID : 0000-0002-9605-0461
John Wright
- Fonction : Auteur
Bert Brunekreef
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759234
- ORCID : 0000-0001-9908-0060
Martijn C. Nawijn
- Fonction : Auteur
Isabella Annesi-Maesano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 754596
- IdHAL : isabella-annesi-maesano
- ORCID : 0000-0002-6340-9300
- IdRef : 123241847
Gerard H. Koppelman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791089
- ORCID : 0000-0001-8567-3252
Cheng-Jian Xu
- Fonction : Auteur
Cilla Söderhäll
- Fonction : Auteur
Olena Gruzieva
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791623
- ORCID : 0000-0003-4147-5654
Ulrike Gehring
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762120
- ORCID : 0000-0003-3612-5780
- IdRef : 10646633X
Dan Mason
- Fonction : Auteur
Mikel Basterrechea
- Fonction : Auteur
Sabrina Llop
- Fonction : Auteur
Maties Torrent
- Fonction : Auteur
Francesco Forastiere
- Fonction : Auteur
- PersonId : 773255
- ORCID : 0000-0002-9162-5684
- IdRef : 228520851
Maria Pia Fantini
- Fonction : Auteur
Karin C. Lødrup Carlsen
- Fonction : Auteur
Tari Haahtela
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764869
- ORCID : 0000-0003-4757-2156
Marjan Kerkhof
- Fonction : Auteur
Simon Kebede Merid
- Fonction : Auteur
Bianca Van Rijkom
- Fonction : Auteur
Soesma A. Jankipersadsing
- Fonction : Auteur
Marc Jan Bonder
- Fonction : Auteur
Stephane Ballereau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791413
- ORCID : 0000-0002-8479-3110
Cornelis J. Vermeulen
- Fonction : Auteur
Raul Aguirre-Gamboa
- Fonction : Auteur
Johan C. De Jongste
- Fonction : Auteur
Henriette A. Smit
- Fonction : Auteur
Ashish Kumar
- Fonction : Auteur
- PersonId : 4442
- IdHAL : ashish-kumar
Judith Garcia-Aymerich
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766819
- ORCID : 0000-0002-7097-4586
- IdRef : 184015847
Dario Greco
- Fonction : Auteur
Lovisa Reinius
- Fonction : Auteur
Rosemary R. C. Mceachan
- Fonction : Auteur
Raf Azad
- Fonction : Auteur
Vegard Hovland
- Fonction : Auteur
Petter Mowinckel
- Fonction : Auteur
Harri Alenius
- Fonction : Auteur
Nanna Fyhrquist
- Fonction : Auteur
Charles Auffray
- Fonction : Auteur
Bios Consortium
- Fonction : Auteur
Pieter van Der Vlies
- Fonction : Auteur
Cleo C. Van Diemen
- Fonction : Auteur
Yang Li
- Fonction : Auteur
Cisca Wijmenga
- Fonction : Auteur
Miriam F. Moffatt
- Fonction : Auteur
William O. C. M. Cookson
- Fonction : Auteur
Josep M. Anto
- Fonction : Auteur
Jean Bousquet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757330
- ORCID : 0000-0002-4061-4766
Tiina Laatikainen
- Fonction : Auteur
Kai-H\r Akon Carlsen
- Fonction : Auteur
Résumé
BACKGROUND: DNA methylation profiles associated with childhood asthma might provide novel insights into disease pathogenesis. We did an epigenome-wide association study to assess methylation profiles associated with childhood asthma. METHODS: We did a large-scale epigenome-wide association study (EWAS) within the Mechanisms of the Development of ALLergy (MeDALL) project. We examined epigenome-wide methylation using Illumina Infinium Human Methylation450 BeadChips (450K) in whole blood in 207 children with asthma and 610 controls at age 4-5 years, and 185 children with asthma and 546 controls at age 8 years using a cross-sectional case-control design. After identification of differentially methylated CpG sites in the discovery analysis, we did a validation study in children (4-16 years; 247 cases and 2949 controls) from six additional European cohorts and meta-analysed the results. We next investigated whether replicated CpG sites in cord blood predict later asthma in 1316 children. We subsequently investigated cell-type-specific methylation of the identified CpG sites in eosinophils and respiratory epithelial cells and their related gene-expression signatures. We studied cell-type specificity of the asthma association of the replicated CpG sites in 455 respiratory epithelial cell samples, collected by nasal brushing of 16-year-old children as well as in DNA isolated from blood eosinophils (16 with asthma, eight controls [age 2-56 years]) and compared this with whole-blood DNA samples of 74 individuals with asthma and 93 controls (age 1-79 years). Whole-blood transcriptional profiles associated with replicated CpG sites were annotated using RNA-seq data of subsets of peripheral blood mononuclear cells sorted by fluorescence-activated cell sorting. FINDINGS: 27 methylated CpG sites were identified in the discovery analysis. 14 of these CpG sites were replicated and passed genome-wide significance (p\textless1\textperiodcentered14 \texttimes 10-7) after meta-analysis. Consistently lower methylation levels were observed at all associated loci across childhood from age 4 to 16 years in participants with asthma, but not in cord blood at birth. All 14 CpG sites were significantly associated with asthma in the second replication study using whole-blood DNA, and were strongly associated with asthma in purified eosinophils. Whole-blood transcriptional signatures associated with these CpG sites indicated increased activation of eosinophils, effector and memory CD8 T cells and natural killer cells, and reduced number of naive T cells. Five of the 14 CpG sites were associated with asthma in respiratory epithelial cells, indicating cross-tissue epigenetic effects. INTERPRETATION: Reduced whole-blood DNA methylation at 14 CpG sites acquired after birth was strongly associated with childhood asthma. These CpG sites and their associated transcriptional profiles indicate activation of eosinophils and cytotoxic T cells in childhood asthma. Our findings merit further investigations of the role of epigenetics in a clinical context. FUNDING: EU and the Seventh Framework Programme (the MeDALL project).