Première approche épigénétique en nutrition des poissons : étude de la régulation épigénétique de la néoglucogenèse hépatique chez la truite arc-en-ciel (Oncorhynchus mykiss) - conséquences d'un régime hyperglucidique
Résumé
Afin d'améliorer la durabilité de la production de salmonidés, il est indispensable de développer des aliments aquacoles alternatifs s’affranchissant des farines et huiles de poissons comme ingrédients principaux. Cependant, de nombreux verrous métaboliques existent toujours chez les salmonidés empêchant d'augmenter la part de ces nouveaux ingrédients, tels que les glucides alimentaires, dans l’aliment. L’une des causes avancée pour expliquer la faible utilisation des glucides est qu’il existe un défaut d’inhibition de la production de glucose endogène via la néoglucogenèse après un repas riche en glucides. Notre hypothèse est qu’une altération des marques épigénétiques au niveau global et ou des gènes régissant la néoglucogenèse serait à l’origine du maintien de la production endogène de glucose suite à un repas riche en glucides chez la truite.
Des truites juvéniles d’environ 70g ont été mises à jeun durant 4 jours puis nourries soit avec un aliment sans glucide (ASG) soit avec un aliment contenant 30% de glucides (AG) que l’on sait induire une hyperglycémie postprandiale4. Nos résultats montrent que les truites nourries AG présentent une hypométhylation global de l’ADN hépatique par rapport aux truites à jeun ou nourries ASG. De même en présence de glucides alimentaires, le niveau d’acétylation global de H3K9 est maintenu au même niveau que chez les animaux à jeun tandis qu’il augmente chez les truites ASG. De manière intéressante, ces deux profils épigénétiques sont équivalents à ceux retrouvés chez les mammifères ou le poisson zèbre en conditions d’hyperglycémie ou souffrants de diabète de type 2 (DT2). L’exploration du génome de la truite nous a ensuite permis d’identifier l’ensemble des gènes dupliqués codants pour les enzymes clés de la néoglucogenèse notamment 5 gènes codants pour la glucose-6-phosphatase (g6pc). L’ensemble des gènes néoglucogéniques sont régulés au niveau transcriptionnel par le statut nutritionnel (à jeun vs nourries). Ces données combinées aux analyses d’activités enzymatiques correspondantes suggèrent que la néoglucogenèse reste active chez les animaux nourris ASG afin de maintenir une normoglycémie en absence d’apport glucidique alimentaire, phénotype caractéristique des espèces carnivores. L’apport de glucides dans l’alimentation conduit à une diminution du niveau d’ARN de la plupart des gènes néoglucogéniques suggérant que comme chez les mammifères, les glucides alimentaires sont impliqués dans la régulation de ces gènes. Cependant, de manière surprenante 2 des 5 gènes g6pc présentent une augmentation de leur niveau d’ARN chez les truites nourries AG et arborent un profil d’expression équivalent à celui des gènes codants pour la glucokinase. L’analyse du profil d’activité enzymatique globale de la g6pc confirme que les protéines traduites à partir de ces deux gènes participeraient à cette activité. Ces gènes pourraient concourir, en de glucides alimentaires, à la non-inhibition de la dernière étape de la néoglucogenèse et contribuer à l'hyperglycémie persistante via à la mise en place d’un cycle futile glucose-6-phosphate/glucose de concert avec la glucokinase, phénotype décrit dans les cas de DT2. Au niveau épigénétique, aucune différence significative n’a été constatée quelques soient le statut nutritionnel ou la teneur en glucide de l’aliment concernant les modifications H3K4me3, H3K9ac, H3K9me3 et H3K36me3 au niveau des gènes gluconéogéniques. Le profil de méthylation de l’ADN de ces gènes, en cours d’analyse, a déjà montré l’existence d’une différence de niveau de méthylation entre paralogues.
En conclusion, nous avons mis en évidence pour la première fois chez la truite une modification de l’épigénome global par les nutriments ainsi qu’une nouvelle piste de recherche, celle des gènes dupliqués, pour expliquer le phénotype d’intolérance au glucose et la mauvaise utilisation des glucides alimentaires.