Variants in the SCN5A Promoter Associated With Various Arrhythmia Phenotypes - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Journal of the American Heart Association Année : 2016

Variants in the SCN5A Promoter Associated With Various Arrhythmia Phenotypes

Nobue Yagihara
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Hiroshi Watanabe
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Phil Barnett
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Atack C. Thomas
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Ping Yang
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Seiko Ohno
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Kanae Hasegawa
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Ryozo Kuwano
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Tamara T. Koopmann
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Connie R. Bezzina
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Arthur A. M. Wilde
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Yukiko Nakano
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Takeshi Aiba
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Yoshihiro Miyamoto
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Shiro Kamakura
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Dawood Darbar
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Brian S. Donahue
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Daichi Shigemizu
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Toshihiro Tanaka
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Tatsuhiko Tsunoda
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Masayoshi Suda
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Akinori Sato
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Tohru Minamino
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Naoto Endo
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Wataru Shimizu
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Minoru Horie
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Dan M. Roden
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Naomasa Makita
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Résumé

BACKGROUND: Mutations in the coding sequence of SCN5A, which encodes the cardiac Na(+) channel α subunit, have been associated with inherited susceptibility to various arrhythmias. Variable expression of SCN5A is a possible mechanism responsible for this pleiotropic effect; however, it is unknown whether variants in the promoter and regulatory regions of SCN5A also modulate the risk of arrhythmias. METHODS AND RESULTS: We resequenced the core promoter region of SCN5A and the regulatory regions of SCN5A transcription in 1298 patients with arrhythmia phenotypes (atrial fibrillation, n=444; sinus node dysfunction, n=49; conduction disease, n=133; Brugada syndrome, n=583; and idiopathic ventricular fibrillation, n=89). We identified 26 novel rare variants in the SCN5A promoter in 29 patients affected by various arrhythmias (atrial fibrillation, n=6; sinus node dysfunction, n=1; conduction disease, n=3; Brugada syndrome, n=14; idiopathic ventricular fibrillation, n=5). The frequency of rare variants was higher in patients with arrhythmias than in controls. In the alignment with chromatin immunoprecipitation sequencing data, the majority of variants were located at regions bound by transcription factors. Using a luciferase reporter assay, 6 variants (Brugada syndrome, n=3; idiopathic ventricular fibrillation, n=2; conduction disease, n=1) were functionally characterized, and each displayed decreased promoter activity compared with the wild-type sequences. We also identified rare variants in the regulatory region that were associated with atrial fibrillation, and the variant decreased promoter activity. CONCLUSIONS: Variants in the core promoter region and the transcription regulatory region of SCN5A were identified in multiple arrhythmia phenotypes, consistent with the idea that altered SCN5A transcription levels modulate susceptibility to arrhythmias.
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hal-01831755 , version 1 (13-07-2018)

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Citer

Nobue Yagihara, Hiroshi Watanabe, Phil Barnett, Laetitia Duboscq-Bidot, Atack C. Thomas, et al.. Variants in the SCN5A Promoter Associated With Various Arrhythmia Phenotypes. Journal of the American Heart Association, 2016, 5 (9), ⟨10.1161/JAHA.116.003644⟩. ⟨hal-01831755⟩
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