A stemness-related ZEB1–MSRB3 axis governs cellular pliancy and breast cancer genome stability
Anne Morel
(1, 2)
,
Christophe Ginestier
(3)
,
Roxane Pommier
(2, 1)
,
Olivier Cabaud
(3)
,
Emmanuelle Ruiz
(1, 2)
,
Julie Wicinski
(3)
,
Mojgan Devouassoux-Shisheboran
(4, 2)
,
Valérie Combaret
(1)
,
Pascal Finetti
(3)
,
Christelle Chassot
(2)
,
Christiane Pinatel
(2)
,
Frédérique Fauvet
(2)
,
Pierre Saintigny
(2)
,
Emilie Thomas
(5)
,
Caroline Moyret-Lalle
(2)
,
Joël Lachuer
(2)
,
Emmanuelle Despras
(6)
,
Jean-Luc Jauffret
(7)
,
François Bertucci
(8, 3)
,
Jérôme Guitton
(9)
,
Anne Wierinckx
(10, 2)
,
Qing Wang
(11, 5)
,
Nina Radosevic-Robin
(12)
,
Frédérique Penault-Llorca
(12)
,
David Cox
(2)
,
Frédéric Hollande
(13)
,
Stéphane Ansieau
(2)
,
Julie Caramel
(2)
,
Daniel Birnbaum
(14, 3)
,
Arnaud Vigneron
(2)
,
Agnès Tissier
(2)
,
Emmanuelle Charafe-Jauffret
(3)
,
Alain Puisieux
(2)
1
Centre Léon Bérard [Lyon]
2 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
3 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
4 Service d'Anatomo-Pathologie [Hôpital de la Croix-Rousse - HCL]
5 Fondation Synergie Lyon Cancer [Lyon]
6 LGR - Laboratoire de Génétique de la Radiosensibilité
7 clinique Phenicia
8 Service d'Oncologie Médicale
9 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
10 ProfileXpert
11 MATEIS - Matériaux, ingénierie et science [Villeurbanne]
12 UNICANCER/CJP - Centre Jean Perrin [Clermont-Ferrand]
13 University of Melbourne
14 Cancérologie expérimentale
2 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
3 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
4 Service d'Anatomo-Pathologie [Hôpital de la Croix-Rousse - HCL]
5 Fondation Synergie Lyon Cancer [Lyon]
6 LGR - Laboratoire de Génétique de la Radiosensibilité
7 clinique Phenicia
8 Service d'Oncologie Médicale
9 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
10 ProfileXpert
11 MATEIS - Matériaux, ingénierie et science [Villeurbanne]
12 UNICANCER/CJP - Centre Jean Perrin [Clermont-Ferrand]
13 University of Melbourne
14 Cancérologie expérimentale
Christophe Ginestier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 753078
- IdHAL : christophe-ginestier
- ORCID : 0000-0002-7477-3837
- IdRef : 092140866
Roxane Pommier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 773888
- ORCID : 0000-0002-5351-7367
Pascal Finetti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 753338
- IdHAL : pascal-finetti
- ORCID : 0000-0002-2674-3123
Pierre Saintigny
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1191700
- IdHAL : pierre-saintigny
- ORCID : 0000-0002-8090-9323
François Bertucci
- Fonction : Auteur
- PersonId : 753650
- IdHAL : francois-bertucci
- ORCID : 0000-0002-0157-0959
Nina Radosevic-Robin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 11581
- IdHAL : nina-radosevic-robin
- ORCID : 0000-0002-1633-8730
- IdRef : 181370662
Frédérique Penault-Llorca
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1188534
- ORCID : 0000-0002-4279-5492
- IdRef : 076501450
Frédéric Hollande
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759204
- ORCID : 0000-0002-7046-8392
Stéphane Ansieau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 926686
- ORCID : 0000-0003-0989-2108
Julie Caramel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1271468
- IdHAL : julie-caramel
- ORCID : 0000-0002-8883-918X
- IdRef : 119233347
Daniel Birnbaum
- Fonction : Auteur
- PersonId : 834190
Agnès Tissier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759004
- ORCID : 0000-0002-5676-8719
- IdRef : 144693631
Emmanuelle Charafe-Jauffret
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757496
- ORCID : 0000-0002-0286-1299
- IdRef : 188353305
Alain Puisieux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 772481
- ORCID : 0000-0002-9938-3798
- IdRef : 102162492
Résumé
Chromosomal instability (CIN), a feature of most adult neoplasms from their early stages onward, is a driver of tumorigenesis. However, several malignancy subtypes, including some triple-negative breast cancers, display a paucity of genomic aberrations, thus suggesting that tumor development may occur in the absence of CIN. Here we show that the differentiation status of normal human mammary epithelial cells dictates cell behavior after an oncogenic event and predetermines the genetic routes toward malignancy. Whereas oncogene induction in differentiated cells induces massive DNA damage, mammary stem cells are resistant, owing to a preemptive program driven by the transcription factor ZEB1 and the methionine sulfoxide reductase MSRB3. The prevention of oncogene-induced DNA damage precludes induction of the oncosuppressive p53-dependent DNA-damage response, thereby increasing stem cells' intrinsic susceptibility to malignant transformation. In accord with this model, a subclass of breast neoplasms exhibit unique pathological features, including high ZEB1 expression, a low frequency of TP53 mutations and low CIN.