Contribution to Alzheimer's disease risk of rare variants in TREM_2, SORL_1, and ABCA_7 in 1779 cases and 1273 controls
Céline Bellenguez
(1, 2)
,
Camille Charbonnier
(3)
,
Benjamin Grenier-Boley
(4)
,
Olivier Quenez
(3)
,
Kilan Le Guennec
(3)
,
Gaël Nicolas
(3)
,
Ganesh Chauhan
(5, 6)
,
David Wallon
(7, 3)
,
Stéphane Rousseau
(3)
,
Anne-Claire Richard
(3)
,
Anne Boland
(8)
,
Guillaume Bourque
(9)
,
Hans Markus Munter
(9)
,
Robert Olaso
(8)
,
Vincent Meyer
(8)
,
Adeline Rollin-Sillaire
(10, 11)
,
Florence Pasquier
(12)
,
Luc Letenneur
(13, 14, 15)
,
Richard Redon
(16)
,
Jean-François Dartigues
(17)
,
Christophe Tzourio
(18)
,
Thierry Frebourg
(3)
,
Mark Lathrop
(9)
,
Jean-François Deleuze
(8)
,
Didier Hannequin
(7)
,
Emmanuelle Genin
(19)
,
Philippe Amouyel
(20, 6)
,
Stéphanie Debette
(21)
,
Jean-Charles Lambert
(22)
,
Dominique Campion
(23, 3)
,
Audrey Gabelle-Deloustal
(24)
,
Pierre Labauge
(25)
,
Olivier Godefroy
(26, 27)
1
RID-AGE -
Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
2 Excellence Laboratory LabEx DISTALZ
3 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
4 Epidémiologie des maladies chroniques : impact des interactions gène environnement sur la santé des populations
5 Prévention et prise en charge des traumatismes [Bordeaux]
6 Metacohorts Consortium
7 Service de neurologie [Rouen]
8 CNG - Centre National de Génotypage
9 McGill University and Genome Quebec Innovation Centre
10 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
11 TCDV - Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U 1171 - EA 1046
12 Département de neurologie [Lille]
13 Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)
14 UB - Université de Bordeaux
15 INSERM, Team Psycoépidémiologie du Vieillissement et des Maladies Chroniques - Population Health Center
16 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
17 Epidémiologie, santé publique et développement
18 Neuroépidémiologie
19 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
20 Université de Lille
21 Troubles cognitifs vasculaires et dégénératifs
22 Institut Pasteur de Lille
23 Department of Research, Centre hospitalier du Rouvray, Sotteville-lès-Rouen, France
24 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
25 Département de neurologie [Montpellier]
26 CHU Amiens-Picardie
27 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559
2 Excellence Laboratory LabEx DISTALZ
3 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
4 Epidémiologie des maladies chroniques : impact des interactions gène environnement sur la santé des populations
5 Prévention et prise en charge des traumatismes [Bordeaux]
6 Metacohorts Consortium
7 Service de neurologie [Rouen]
8 CNG - Centre National de Génotypage
9 McGill University and Genome Quebec Innovation Centre
10 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
11 TCDV - Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U 1171 - EA 1046
12 Département de neurologie [Lille]
13 Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)
14 UB - Université de Bordeaux
15 INSERM, Team Psycoépidémiologie du Vieillissement et des Maladies Chroniques - Population Health Center
16 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
17 Epidémiologie, santé publique et développement
18 Neuroépidémiologie
19 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
20 Université de Lille
21 Troubles cognitifs vasculaires et dégénératifs
22 Institut Pasteur de Lille
23 Department of Research, Centre hospitalier du Rouvray, Sotteville-lès-Rouen, France
24 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
25 Département de neurologie [Montpellier]
26 CHU Amiens-Picardie
27 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559
Céline Bellenguez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1253558
- IdHAL : celine-bellenguez
Camille Charbonnier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1223285
- ORCID : 0000-0003-1172-0196
- IdRef : 170104796
Olivier Quenez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178034
- IdHAL : olivier-quenez
- ORCID : 0000-0002-8273-8505
- IdRef : 253121655
David Wallon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178526
- IdHAL : davidwallon
- ORCID : 0000-0002-2634-7198
- IdRef : 157825809
Stéphane Rousseau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178973
- IdHAL : laure-guilhaudis
- ORCID : 0000-0002-6212-9593
- IdRef : 230659403
Anne Boland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757786
- ORCID : 0000-0001-8789-5676
Robert Olaso
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774936
- ORCID : 0000-0001-7631-9657
Richard Redon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758188
- ORCID : 0000-0001-7751-2280
- IdRef : 069236984
Christophe Tzourio
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758563
- ORCID : 0000-0002-6517-2984
- IdRef : 069829209
Thierry Frebourg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757398
- ORCID : 0000-0003-0399-4007
- IdRef : 074620916
Emmanuelle Genin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 181372
- IdHAL : emmanuelle-genin
- ORCID : 0000-0003-4117-2813
- IdRef : 114211302
Philippe Amouyel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756626
- ORCID : 0000-0001-9088-234X
- IdRef : 058556818
Stéphanie Debette
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759687
- ORCID : 0000-0001-8675-7968
- IdRef : 104485833
Jean-Charles Lambert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757776
- ORCID : 0000-0003-0829-7817
- IdRef : 12491506X
Audrey Gabelle-Deloustal
- Fonction : Collaborateur
Pierre Labauge
- Fonction : Collaborateur
- PersonId : 759958
- ORCID : 0000-0001-7759-8555
- IdRef : 059860367
Olivier Godefroy
- Fonction : Collaborateur
- PersonId : 901333
- ORCID : 0000-0001-6789-6620
- IdRef : 068994737
Résumé
We performed whole-exome and whole-genome sequencing in 927 late-onset Alzheimer disease (LOAD) cases, 852 early-onset AD (EOAD) cases, and 1273 controls from France. We assessed the evidence for gene-based association of rare variants with AD in 6 genes for which an association with such variants was previously claimed. When aggregating protein-truncating and missense-predicted damaging variants, we found exome-wide significant association between EOAD risk~and rare variants in SORL1, TREM2, and ABCA7. No exome-wide significant signal was obtained in the LOAD sample, and significance of the order of 10$^{-6}$ was observed in the whole AD group for TREM2. Our study confirms previous gene-level results for TREM2, SORL1, and ABCA7 and provides a~clearer insight into the classes of rare variants involved. Despite different effect sizes and~varying~cumulative minor allele frequencies, the rare protein-truncating and missense-predicted~damaging variants in TREM2, SORL1, and ABCA7 contribute similarly to the heritability of EOAD and explain between 1.1% and 1.5% of EOAD heritability each, compared with 9.12% for APOE $\varepsilon$4.
Mots clés
Genome-Wide Association Study
Genetic Predisposition to Disease
Young Adult
80 and over
Middle Aged
Aged
Male
Alzheimer's disease
Humans
Membrane Glycoproteins
Genetic Variation
Genetic Association Studies
LDL-Receptor Related Proteins
ATP-Binding Cassette Transporters
Immunologic
SORL1
TREM2
ABCA7
Membrane Transport Proteins
Receptors
Female
Adult
Alzheimer Disease
Whole Genome Sequencing
Apolipoprotein E4