Article Dans Une Revue Scientific Reports Année : 2016

New paradigms for understanding and step changes in treating active and chronic, persistent apicomplexan infections

Martin Mcphillie
  • Fonction : Auteur
Jitender Dubey
  • Fonction : Auteur
Hernan Lorenzi
  • Fonction : Auteur
Michael Capper
  • Fonction : Auteur
Amanda K. Lukens
  • Fonction : Auteur
Mark Hickman
  • Fonction : Auteur
Stephen Muench
  • Fonction : Auteur
Shiv Kumar Verma
  • Fonction : Auteur
James Gordon
  • Fonction : Auteur
Justin Sanders
  • Fonction : Auteur
Hong Moulton
  • Fonction : Auteur
Kai Wang
Taek-Kyun Kim
  • Fonction : Auteur
Yuqing He
  • Fonction : Auteur
Tatiana Santos
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 889662
Stuart Woods
  • Fonction : Auteur
Patty Lee
  • Fonction : Auteur
David Donkin
  • Fonction : Auteur
Eric Kim
  • Fonction : Auteur
Laura Fraczek
  • Fonction : Auteur
Louis Weiss
  • Fonction : Auteur
Dyann Wirth
  • Fonction : Auteur
Leroy Hood
  • Fonction : Auteur
Brigitte Meunieur
  • Fonction : Auteur
Craig W. Roberts
  • Fonction : Auteur
S. Samar Hasnain
  • Fonction : Auteur
Svetlana V. Antonyuk
  • Fonction : Auteur
Colin Fishwick
  • Fonction : Auteur

Résumé

Toxoplasma gondii, the most common parasitic infection of human brain and eye, persists across lifetimes, can progressively damage sight, and is currently incurable. New, curative medicines are needed urgently. Herein, we develop novel models to facilitate drug development: EGS strain T. gondii forms cysts in vitro that induce oocysts in cats, the gold standard criterion for cysts. These cysts highly express cytochrome b. Using these models, we envisioned, and then created, novel 4-(1H)-quinolone scaffolds that target the cytochrome bc(1) complex Q(i) site, of which, a substituted 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-4-one inhibits active infection (IC50, 30 nM) and cysts (IC50, 4 mu M) in vitro, and in vivo (25 mg/kg), and drug resistant Plasmodium falciparum (IC50, \textless 30 nM), with clinically relevant synergy. Mutant yeast and co-crystallographic studies demonstrate binding to the bc(1) complex Q(i) site. Our results have direct impact on improving outcomes for those with toxoplasmosis, malaria, and similar to 2 billion persons chronically infected with encysted bradyzoites.

Fichier principal
Vignette du fichier
srep29179.pdf (11.56 Mo) Télécharger le fichier
Origine Publication financée par une institution
Licence

Dates et versions

hal-01440759 , version 1 (29-05-2024)

Licence

Identifiants

Citer

Martin Mcphillie, Ying Zhou, Kamal El Bissati, Jitender Dubey, Hernan Lorenzi, et al.. New paradigms for understanding and step changes in treating active and chronic, persistent apicomplexan infections. Scientific Reports, 2016, 6, pp.29179. ⟨10.1038/srep29179⟩. ⟨hal-01440759⟩

Collections

233 Consultations
21 Téléchargements

Altmetric

Partager

  • More