Le « drug reprofiling » appliqué à la troglitazone : vers un nouveau traitement anticancéreux ?
Résumé
Malgré les sommes toujours plus colossales investies dans la recherche et le développement par les entreprises pharmaceutiques, peu de nouvelles entités moléculaires sont effectivement mises sur le marché. Il est ainsi nécessaire de développer des approches originales pour la découverte de nouvelles molécules actives. Parmi celles-ci, le «drug reprofiling» est une démarche intéressante. Elle consiste à identifier et à développer de nouveaux usages pour
des médicaments existants. Par exemple, les molécules de la famille des glitazones qui sont utilisées pour le traitement du diabète ont montré une activité antiproliférative. L’effet anticancéreux a été confirmé par des méta-analyses dans des cohortes de patients diabétiques traités par ces composés, mais aussi en bithérapie avec des inhibiteurs de tyrosine kinase. En suivant cette démarche, nous avons développé des analogues de la troglitazone qui avait
montré une activité antiproliférative sur diverses lignées de cellules cancéreuses. Nous avons optimisé sa structure de façon à 1) augmenter son activité antiproliférative et 2) diminuer sa toxicité envers les cellules non cancéreuses et 3) augmenter sa stabilité métabolique. En effet, les molécules obtenues ont montré une activité de l’ordre du micromolaire sur diverses lignées cellulaires cancéreuses alors que des hépatocytes non cancéreux y sont complètement insensibles. Corrélativement, la demi-vie (t½) du composé leader est nettement supérieure à celle du composé parent après administration par voie iv à des souris.