Compounds Triggering ER Stress Exert Anti-Melanoma Effects and Overcome BRAF Inhibitor Resistance
Michaël Cerezo
(1, 2)
,
Abdelali Lehraiki
(1, 2)
,
Antoine Millet
(3)
,
Florian Rouaud
(1, 2)
,
Magali Plaisant
(1, 2)
,
Emilie Jaune
(1, 2)
,
Thomas Botton
(1, 2)
,
Cyril Ronco
(3)
,
Patricia Abbe
(1, 2)
,
Hella Amdouni
(3)
,
Thierry Passeron
(4, 1, 2)
,
Veronique Hofman
(5, 6, 2)
,
Baharia Mograbi
(2, 5)
,
Anne-Sophie Dabert-Gay
(7, 2)
,
Delphine Debayle
(2, 7)
,
Damien Alcor
(1, 2)
,
Nabil Rabhi
(8)
,
Jean-Sébastien Annicotte
(8)
,
Laurent Héliot
(9)
,
Mariano Gonzalez-Pisfil
(9)
,
Caroline Robert
(10, 11)
,
Solange Moréra
(12)
,
Armelle Vigouroux
(12)
,
Philippe Gual
(1)
,
Maruf m.U. Ali
(13)
,
Corine Bertolotto
(1, 2, 4)
,
Paul Hofman
(2, 5, 6)
,
Robert Ballotti
(1, 2, 4)
,
Rachid Benhida
(3)
,
Stéphane Rocchi
(1, 2, 4)
1
C3M -
Centre méditerranéen de médecine moléculaire
2 UNS UFR Médecine - Université Nice Sophia Antipolis - Faculté de Médecine
3 ICN - Institut de Chimie de Nice
4 Service de Dermatologie [Nice]
5 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
6 Laboratoire de Pathologie Clinique et Expérimentale
7 IPMC - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
8 EGENODIA (GI3M) - Metabolic functional (epi)genomics and molecular mechanisms involved in type 2 diabetes and related diseases - UMR 8199 - UMR 1283
9 PhLAM - Laboratoire de Physique des Lasers, Atomes et Molécules - UMR 8523
10 Département de médecine oncologique [Gustave Roussy]
11 IGR - Institut Gustave Roussy
12 MESB3S - Microbiologie et enzymologie structurale
13 Department of Life Sciences
2 UNS UFR Médecine - Université Nice Sophia Antipolis - Faculté de Médecine
3 ICN - Institut de Chimie de Nice
4 Service de Dermatologie [Nice]
5 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
6 Laboratoire de Pathologie Clinique et Expérimentale
7 IPMC - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
8 EGENODIA (GI3M) - Metabolic functional (epi)genomics and molecular mechanisms involved in type 2 diabetes and related diseases - UMR 8199 - UMR 1283
9 PhLAM - Laboratoire de Physique des Lasers, Atomes et Molécules - UMR 8523
10 Département de médecine oncologique [Gustave Roussy]
11 IGR - Institut Gustave Roussy
12 MESB3S - Microbiologie et enzymologie structurale
13 Department of Life Sciences
Emilie Jaune
- Fonction : Auteur
- PersonId : 778854
- ORCID : 0000-0002-5787-0803
Thierry Passeron
- Fonction : Auteur
- PersonId : 940342
- ORCID : 0000-0002-0797-6570
- IdRef : 07544867X
Baharia Mograbi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757376
- ORCID : 0000-0002-1025-3429
- IdRef : 112793096
Delphine Debayle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1423106
- IdHAL : delphine-debayle
- ORCID : 0000-0003-2807-9198
Jean-Sébastien Annicotte
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756470
- IdHAL : jean-sebastien-annicotte
- ORCID : 0000-0002-2109-4849
- IdRef : 086245902
Caroline Robert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756200
- ORCID : 0000-0002-9493-0238
- IdRef : 077646215
Solange Moréra
- Fonction : Auteur
- PersonId : 738804
- IdHAL : solange-morera
- ORCID : 0000-0001-7781-0448
- IdRef : 083918892
Paul Hofman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760269
- ORCID : 0000-0003-0431-9353
- IdRef : 061092630
Robert Ballotti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760344
- ORCID : 0000-0002-7322-4908
- IdRef : 031952968
Résumé
We have discovered and developed a series of molecules (thiazole benzenesulfonamides). HA15, the lead compound of this series, displayed anti-cancerous activity on all melanoma cells tested, including cells isolated from patients and cells that developed resistance to BRAF inhibitors. Our molecule displayed activity against other liquid and solid tumors. HA15 also exhibited strong efficacy in xenograft mouse models with melanoma cells either sensitive or resistant to BRAF inhibitors. Transcriptomic, proteomic, and biochemical studies identified the chaperone BiP/GRP78/HSPA5 as the specific target of HA15 and demonstrated that the interaction increases ER stress, leading to melanoma cell death by concomitant induction of autophagic and apoptotic mechanisms.