La combinaison de cartographie de signatures de sélection, de re-séquençage de génomes et d'analyses d'expression révèle PARK2 et JAG2 comme nouveaux genes candidats régulant l'adiposité
Résumé
Very few causal genes have been identified by quantitative trait loci (QTLs) mapping because of the large size of
QTLs, and most of them were identified thanks to functional links already known with the targeted phenotype.
Here we propose to combine selection signature detection, SNP annotation, and expression analyses to identify
causal genes underlying QTLs. As a model, we chose experimental chicken lines divergently selected for only
one trait, the abdominal fat weight, in which several QTLs were previously mapped. Using a new haplotypebased
statistics exploiting the very high SNP density generated through whole genome re-sequencing, we found
129 significant selective sweeps. Most of the QTLs co-localized with at least one sweep, which markedly
narrowed candidate region size. Some of those sweeps contained only one gene, therefore making them strong
positional causal candidates with no presupposed function. We then focused on two of these QTLs/sweeps. The
absence of non-synonymous SNP in their coding regions strongly suggests the existence of causal mutations
acting in cis on their expression, confirmed for one of both. Additional expression analyses on those two genes
in the divergent chicken lines and in genetically diverse mice contrasted for adiposity confirm their link with this
phenotype. This study shows for the first time the interest of using selective sweeps combined with SNPs and
expression analyses in divergent lines selected for a specific trait for identifying causative genes and highlights
two genes, JAG2 and PARK2, as new potential negative and positive key regulators of adiposity in chicken and
mice.
Très peu de gènes responsables de la variation de caractères quantitatifs ont été identifiés par les méthodes de
cartographie de QTLs (Quantitative Trait Loci) en raison de la grande taille de ces régions. La plupart des gènes
identifiés jusqu’alors l’ont été en raison d'un lien fonctionnel déjà connu avec le phénotype ciblé. Cette étude
propose de combiner des approches de détection de QTLs et de signatures de sélection, d’annotation de SNPs, et
d’analyses d'expression pour faciliter l’identification des gènes causaux sous-jacents aux régions QTLs.
L’étude a été menée sur des lignées expérimentales de poulets sélectionnées de façon divergente pour un seul
caractère complexe, le poids de gras abdominal, et pour lesquelles plusieurs QTLs ont déjà été cartographiés. En
utilisant une nouvelle approche statistique exploitant des densités très élevées de SNPs et basée sur les
fréquences haplotypiques, nous avons identifié 129 signatures de sélection. La plupart des QTLs co-localisent
avec au moins une signature de sélection ; cette co-localisation réduit alors considérablement la taille de ces
régions QTLs. Certaines de ces régions ne contiennent plus qu’un seul gène, faisant de ces derniers de sérieux
candidats sans aucun a priori fonctionnel. Nous nous sommes ensuite focalisés sur deux de ces régions QTLs
particulièrement réduites en taille. L'absence de SNP non-synonyme dans les régions codantes suggère fortement
l'existence de mutations causales agissant en cis sur l’expression des gènes associés à ces régions. L’analyse de
l'expression de ces gènes dans les lignées divergentes de poulets mais aussi dans des modèles murins
génétiquement contrastés pour l’adiposité confirme leur liaison avec le phénotype d’intérêt. Cette étude montre
pour la première fois l'intérêt de combiner des approches basées sur la détection de traces de sélection,
l’annotation de SNPs et l’analyse d'expression dans des lignées divergentes sélectionnées pour un caractère
spécifique et met en évidence deux nouveaux gènes JAG2 et PARK2 comme de potentiels régulateurs clés,
négatif et positif respectivement, de l'adiposité chez le poulet et la souris.