Mutations in CNTNAP1 and ADCY6 are responsible for severe arthrogryposis multiplex congenita with axoglial defects
Annie Laquérriere
(1)
,
Jérome Maluenda
,
Adrien Camus
,
Laura Fontenas
,
Klaus Dieterich
(2)
,
Flora Nolent
,
Jié Zhou
(3)
,
Nicole Monnier
(4)
,
Philippe Latour
(5)
,
Damien Gentil
,
Delphine Héron
(6, 7)
,
Isabelle Desguerres
,
Pierre Landrieu
,
Claire Beneteau
(8)
,
Benoit Delaporte
,
Céline Bellesme
,
Clarisse Baumann
(9)
,
Yline Capri
,
Alice Goldenberg
(10)
,
Stanislas Lyonnet
(11, 12)
,
Dominique Bonneau
(13)
,
Brigitte Estournet
(14, 15)
,
Susana Quijano-Roy
(14, 15)
,
Christine Francannet
(16)
,
Sylvie Odent
(17, 18)
,
Marie-Hélène Saint-Frison
,
Sabine Sigaudy
(10)
,
Dominique Figarella-Branger
(19, 20)
,
Antoinette Gelot
(21)
,
Jean-Marie Mussini
(22, 23)
,
Catherine Lacroix
,
Valerie Drouin-Garraud
(10)
,
Marie-Claire Malinge
,
Tania Attié-Bitach
(11, 12)
,
Bettina Bessieres
,
Maryse Bonniere
(24)
,
Ferechte Encha-Razavi
(25)
,
Anne-Marie Beaufrère
,
Suonary Khung-Savatovsky
,
Marie José Perez
(26)
,
Alexandre Vasiljevic
(27)
,
Sandra Mercier
(17)
,
Joelle Roume
(28)
,
Laetitia Trestard
,
Pascale Saugier-Veber
(10)
,
Marie-Pierre Cordier
(29)
,
Valérie Layet
(30)
,
Marine Legendre
,
Adeline Vigouroux-Castera
,
Joel Lunardi
(4)
,
Monica Bayes
(31)
,
Pierre S. Jouk
,
Luc Rigonnot
,
Michèle Granier
(32)
,
Damien Sternberg
(6)
,
Josiane Warszawski
(33)
,
Ivo Gut
(34, 35)
,
Marie Gonzales
(7)
,
Marcel Tawk
,
Judith Melki
(36)
1
Service d'Anatomie et Cytologie Pathologique [CHU Rouen]
2 INSERM U836, équipe 4, Muscles et pathologies
3 Centre de Référence des Anomalies et du Développement
4 INSERM U836, équipe 4, Muscles et pathologies
5 Laboratoire de Neurogénétique
6 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
7 CHU Trousseau [APHP]
8 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
9 Service de génétique clinique
10 Service de génétique [Rouen]
11 Service de Génétique Médicale [CHU Necker]
12 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
13 LBM - Laboratoire de biomécanique
14 Service de Pédiatrie
15 CIC 1429 - Centre d’Investigation Clinique 1429 [Garches]
16 Service Génétique Médicale [CHU Clermont-Ferrand]
17 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
18 Service de génétique clinique [Rennes]
19 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
20 CRO2 - Centre de Recherches en Oncologie biologique et Oncopharmacologie
21 INMED - INSERM U901 - Institut de Neurobiologie de la Méditerranée [Aix-Marseille Université]
22 DEPE-IPHC - Département Ecologie, Physiologie et Ethologie
23 Service de médecine interne [Nantes]
24 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
25 Service de Cytogénétique et Embryologie
26 Foetopathologie
27 Service de Pathologie
28 Service de Génétique
29 Service de cytogénétique constitutionnelle
30 Unité de Cytogénétique et Génétique Médicale
31 CNAG - Centro Nacional de Análisis Genómico
32 Médecine néonatale
33 CESP - Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
34 CNAG - Centro Nacional de Análisi Genómico
35 Centre Nacional D'Anàlisi Genómica
36 Stéroides et système nerveux : physiopathologie moléculaire et clinique
2 INSERM U836, équipe 4, Muscles et pathologies
3 Centre de Référence des Anomalies et du Développement
4 INSERM U836, équipe 4, Muscles et pathologies
5 Laboratoire de Neurogénétique
6 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
7 CHU Trousseau [APHP]
8 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
9 Service de génétique clinique
10 Service de génétique [Rouen]
11 Service de Génétique Médicale [CHU Necker]
12 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
13 LBM - Laboratoire de biomécanique
14 Service de Pédiatrie
15 CIC 1429 - Centre d’Investigation Clinique 1429 [Garches]
16 Service Génétique Médicale [CHU Clermont-Ferrand]
17 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
18 Service de génétique clinique [Rennes]
19 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
20 CRO2 - Centre de Recherches en Oncologie biologique et Oncopharmacologie
21 INMED - INSERM U901 - Institut de Neurobiologie de la Méditerranée [Aix-Marseille Université]
22 DEPE-IPHC - Département Ecologie, Physiologie et Ethologie
23 Service de médecine interne [Nantes]
24 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
25 Service de Cytogénétique et Embryologie
26 Foetopathologie
27 Service de Pathologie
28 Service de Génétique
29 Service de cytogénétique constitutionnelle
30 Unité de Cytogénétique et Génétique Médicale
31 CNAG - Centro Nacional de Análisis Genómico
32 Médecine néonatale
33 CESP - Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
34 CNAG - Centro Nacional de Análisi Genómico
35 Centre Nacional D'Anàlisi Genómica
36 Stéroides et système nerveux : physiopathologie moléculaire et clinique
Jérome Maluenda
- Fonction : Auteur
Adrien Camus
- Fonction : Auteur
Laura Fontenas
- Fonction : Auteur
Klaus Dieterich
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760667
- ORCID : 0000-0002-4362-4062
- IdRef : 128735481
Flora Nolent
- Fonction : Auteur
Damien Gentil
- Fonction : Auteur
Isabelle Desguerres
- Fonction : Auteur
Pierre Landrieu
- Fonction : Auteur
Benoit Delaporte
- Fonction : Auteur
Céline Bellesme
- Fonction : Auteur
Yline Capri
- Fonction : Auteur
Marie-Hélène Saint-Frison
- Fonction : Auteur
Dominique Figarella-Branger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 18293
- IdHAL : dominique-figarella-branger
- ORCID : 0000-0002-3604-887X
- IdRef : 067213642
Catherine Lacroix
- Fonction : Auteur
Marie-Claire Malinge
- Fonction : Auteur
Bettina Bessieres
- Fonction : Auteur
Anne-Marie Beaufrère
- Fonction : Auteur
Suonary Khung-Savatovsky
- Fonction : Auteur
Sandra Mercier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 174256
- IdHAL : sandra-mercier
- ORCID : 0000-0002-6627-8748
- IdRef : 119753405
Laetitia Trestard
- Fonction : Auteur
Marine Legendre
- Fonction : Auteur
Adeline Vigouroux-Castera
- Fonction : Auteur
Pierre S. Jouk
- Fonction : Auteur
Luc Rigonnot
- Fonction : Auteur
Damien Sternberg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759693
- ORCID : 0000-0001-7877-7395
Marcel Tawk
- Fonction : Auteur
Résumé
Non-syndromic arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is characterized by multiple congenital contractures resulting from reduced fetal mobility. Genetic mapping and whole exome sequencing (WES) were performed in 31 multiplex and/or consanguineous undiagnosed AMC families. Although this approach identified known AMC genes, we here report pathogenic mutations in two new genes. Homozygous frameshift mutations in CNTNAP1 were found in four unrelated families. Patients showed a marked reduction in motor nerve conduction velocity (\textless10 m/s) and transmission electron microscopy (TEM) of sciatic nerve in the index cases revealed severe abnormalities of both nodes of Ranvier width and myelinated axons. CNTNAP1 encodes CASPR, an essential component of node of Ranvier domains which underlies saltatory conduction of action potentials along the myelinated axons, an important process for neuronal function. A homozygous missense mutation in adenylate cyclase 6 gene (ADCY6) was found in another family characterized by a lack of myelin in the peripheral nervous system (PNS) as determined by TEM. Morpholino knockdown of the zebrafish orthologs led to severe and specific defects in peripheral myelin in spite of the presence of Schwann cells. ADCY6 encodes a protein that belongs to the adenylate cyclase family responsible for the synthesis of cAMP. Elevation of cAMP can mimic axonal contact in vitro and upregulates myelinating signals. Our data indicate an essential and so far unknown role of ADCY6 in PNS myelination likely through the cAMP pathway. Mutations of genes encoding proteins of Ranvier domains or involved in myelination of Schwann cells are responsible for novel and severe human axoglial diseases.