Human RTEL1 deficiency causes Hoyeraal- Hreidarsson syndrome with short telomeres and genome instability
Tangui Leguen
(1, 2)
,
Laurent Jullien
(1, 2)
,
Fabien Touzot
(1, 2, 3)
,
Michael Schertzer
(4)
,
Laetitia Gaillard
(2)
,
Mylène Perderiset
(5)
,
Wassila Carpentier
(6)
,
Patrick Nitschke
(2)
,
Capucine Picard
(2, 3)
,
Gerard Couillault
(7)
,
Jean Soulier
(8)
,
Alain Fischer
(1, 2, 3, 9)
,
Isabelle Callebaut
(10)
,
Nada Jabado
(11)
,
Arturo Londono-Vallejo
(4)
,
Jean-Pierre de Villartay
(1, 2, 3)
,
Patrick Revy
(2)
1
CRBM -
Centre de recherche en Biologie Cellulaire
2 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
3 Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker]
4 Telomeres and Cancer Laboratory
5 Institut Curie [Paris]
6 P3S - Plateforme Post-génomique de la Pitié-Salpêtrière
7 Service de pédiatrie (CHU de Dijon)
8 Pathologie cellulaire : aspects moléculaires et viraux / Pathologie et Virologie Moléculaire
9 Collège de France - Chaire Médecine expérimentale (A. Fischer)
10 IMPMC - Institut de minéralogie et de physique des milieux condensés
11 Department of Human Genetics , Department of Experimental Medicine
2 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
3 Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker]
4 Telomeres and Cancer Laboratory
5 Institut Curie [Paris]
6 P3S - Plateforme Post-génomique de la Pitié-Salpêtrière
7 Service de pédiatrie (CHU de Dijon)
8 Pathologie cellulaire : aspects moléculaires et viraux / Pathologie et Virologie Moléculaire
9 Collège de France - Chaire Médecine expérimentale (A. Fischer)
10 IMPMC - Institut de minéralogie et de physique des milieux condensés
11 Department of Human Genetics , Department of Experimental Medicine
Fabien Touzot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762697
- ORCID : 0000-0002-0889-4905
Capucine Picard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758297
- ORCID : 0000-0001-8788-5056
- IdRef : 091572363
Isabelle Callebaut
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178738
- IdHAL : isabelle-callebaut
- ORCID : 0000-0003-3124-887X
- IdRef : 089078500
Nada Jabado
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756555
- ORCID : 0000-0003-2485-3692
Arturo Londono-Vallejo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 174423
- IdHAL : jose-arturo-londono-vallejo
- ORCID : 0000-0003-3535-7563
- IdRef : 142872334
Jean-Pierre de Villartay
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756189
- ORCID : 0000-0001-5987-0463
- IdRef : 070707820
Patrick Revy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 738943
- IdHAL : patrick-revy
- ORCID : 0000-0003-0758-8022
- IdRef : 154700126
Résumé
Hoyeraal-Hreidarsson syndrome (HHS), a severe variant of dyskeratosis congenita (DC), is characterized by early onset bone marrowfailure, immunodeficiency and developmental defects. Several factors involved in telomere length maintenance and/or protection are defective in HHS/DC, underlining the relationship between telomeredysfunctionandthese diseases.Bycombining whole-genomelinkage analysisandexomesequencing,we identified compound heterozygous RTEL1 (regulator of telomere elongation helicase 1) mutations in three patients with HHS from two unrelated families. RTEL1 is a DNA helicase that participates in DNA replication, DNA repair and telomere integrity. We show that, in addition to short telomeres, RTEL1-deficient cells from patients exhibit hallmarks of genome instability, including spontaneous DNA damage, anaphase bridges and telomeric aberrations. Collectively, these results identify RTEL1 as a novel HHS-causing gene and highlight its role as a genomic caretaker in humans.