Les Bambusurils : nouvelles plateformes pour la médecine nucléaire - CEA - Université Paris-Saclay
Thèse Année : 2022

Bambusurils : new platforms for nuclear medicine

Les Bambusurils : nouvelles plateformes pour la médecine nucléaire

Elise Cartier
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1483337
  • IdRef : 267208308

Résumé

Bambusurils, BU[4] and BU[6], are synthetic macrocycles, made respectively by 4 or 6 disubstituted glycolurils units. BU[6] are able to bind anions inside their cavity with high affinity and are the best iodide (I⁻) complexes known. In our laboratory, two functionalizable bambusurils families were developed: bambusurils substituted with allyls moieties (Allyl₈BU[4] and Allyl₁₂BU[6]) that can react by thiol-ene click reaction to introduce 8 to 12 thiols of interest, and bambusurils substituted by propargyls moieties (Propargyl₈BU[4] and Propargyl₁₂BU[6]) that can react by CuAAC reaction to introduce 8 to 12 disubstituted triazoles units. Monofunctionalization of Allyl₁₂BU[6] was also developped, allowing to introduce selectively only 1 functional group among the 12 functions of BU[6]. We showed thanks to isothermal titration calorimetry that hydrosoluble (RS)₁₂BU[6] have a very high affinity for I⁻. Complexation of radioactive halides, including ¹²⁵I, were also carried and showed multi-days stabilities in biological media for some of the complexes. Linears and trivalents iminosugars from the 1 déoxynojirimycine (DNJ) family, were also graffed on Propargyl₈BU[4] and Propargyl₁₂BU[6] to afford new powerful mannosidases inhibitors (Kᵢ ≈ 0,024 µM) compared to monovalent glycosides (Kᵢ 3 ≈ µM). Anions (Br⁻ or I⁻) chelated in BU[6] do not modify their inhibition potency.Bambusurils are therefore effective multivalent platforms, in particular BU[4] which until now had no known application. This work opens the way to therapeutic agents with a strong inhibition potency for glycosidases and able to complex anions.
Les bambusurils, BU[4] et BU[6], sont des macrocycles synthétiques, formés respectivement de 4 ou 6 motifs glycolurils disubstitués. Les BU[6] ont la propriété de chélater un anion à l'intérieur de leur cavité et sont les meilleurs complexants connus des iodures (I⁻). Au laboratoire, deux familles de bambusurils fonctionnalisables ont été développées : les Allyl₈BU[4] et Allyl₁₂BU[6], substitués par des groupements allyles, qui peuvent réagir par réaction de type thiol-ène click pour introduire 8 à 12 thiols d'intérêt, et les Propargyl₈BU[4] et Propargyl₁₂BU[6], possédant des groupements propargyles qui par cycloaddition de type CuAAC peuvent permettre de greffer 8 à 12 triazoles disubstitués. La monofonctionnalisation des Allyl₁₂BU[6] a été développée pour greffer sélectivement un seul groupement sur les 12 fonctions allyles du bambusuril BU[6]. Nous avons montré par titration calorimétrique isotherme que les BU[6] hydrosolubles, en particulier ceux portant des fonctions thioéthers, (RS)₁₂BU[6], sont très affins pour les I⁻. L'étude de la complexation des BU[6] avec des radiohalogènures, notamment (¹²⁵I), prouve la formation de complexes pouvant être stables plusieurs jours en milieu biologique. Des iminosucres linéaires ou trivalents de la famille de la 1 déoxynojirimycine (DNJ), ont également été greffés sur les Propargyl₈BU[4] et Propargyl₁₂BU[6] et conduisent à de nouveaux puissants inhibiteurs de mannosidases (Kᵢ ≈ 0,024 µM) par comparaison aux glycosides monovalents (Kᵢ ≈ 3 µM). Les anions (Br⁻ ou I⁻) complexés dans les BU[6] ne modifient pas leurs pouvoirs d'inhibition. Les bambusurils sont donc des plateformes multivalentes efficaces, notamment les BU[4] qui n'avaient jusqu'à présent aucune application connue. Ces travaux ouvrent la voie vers des agents thérapeutiques ayant un fort pouvoir d'inhibition pour les glycosidases et capables de complexer les anions.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04861177 , version 1 (02-01-2025)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04861177 , version 1

Citer

Elise Cartier. Les Bambusurils : nouvelles plateformes pour la médecine nucléaire. Chimie organique. Université Paris-Saclay, 2022. Français. ⟨NNT : 2022UPASF092⟩. ⟨tel-04861177⟩
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