Soluble and tissue-based biomarkers in non-small cell lung cancer treated with immunotherapy
Biomarqueurs solubles et tissulaires dans le cancer bronchique non à petites cellules traité par immunothérapie
Résumé
Lung cancer is a major global public health issue. Despite recent therapeutic advances with the advent of immune checkpoint inhibitors (ICIs) such as anti-PD1/PD-L1 antibodies, the prognosis remains bleak. At the metastatic stage, most patients exhibit primary or acquired resistance to ICIs. Therefore, it is necessary to develop new predictive biomarkers for immunotherapy response to ICIs and better select patients who will benefit, as well as to discover new targetable biologically relevant signaling pathways to develop personalized therapeutic strategies.Our objectives for this work overlap with these two issues. First, we conducted a biomarker discovery study using a multiplex ELISA assay. Second, we continued our investigation of soluble PD-L1 (sPD-L1) to better characterize its potential role as a biomarker in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with ICIs alone or in association with chemotherapy (CT) as first-line therapy. Finally, we analyzed the components of the peptide loading complex (PLC) using multiplexed quantitative immunofluorescence (mQIF). It is known that the antigen presentation machinery is a preferred target exploited by cancer cells to evade adaptive anti-tumor immunity.Our biomarker discovery study was conducted in 35 patients treated with ICIs in the first or second line setting for advanced NSCLC. Pre-treatment plasma samples were analyzed using multiplexed ELISA assessing 48 cytokines. The analysis identified hepatocyte growth factor (HGF) as a predictive biomarker for ICI response. High HGF levels were associated with a lack of clinical benefit, early progression, shorter progression-free survival (PFS), and overall survival (OS).We then continued our study of sPD-L1 in patients with advanced NSCLC treated with ICIs alone or in combination with CT in the first-line setting. This multicenter study analyzed three cohorts, one of which was treated with CT alone. Our analysis confirmed the prognostic role of sPD-L1. Patients with high levels before treatment initiation had a worse prognosis. Moreover, we demonstrated that the variation of sPD-L1 during treatment played a major role in terms of survival. Patients with increasing sPD-L1 levels between treatment initiation and first tumor evaluation had significantly shorter OS, regardless of the treatment modality.Finally, we analyzed the expression of tapasin, calreticulin, and ERp57 by mQIF in multiple patient samples represented in tissue microarrays (TMAs) in predefined cohorts based on treatment modalities. We showed that cancer-cell specific downregulation of one or more of these components is a frequent event, particularly the loss of tapasin alone or in combination with other components. We demonstrated that tapasin impacts CD8+ T-cell infiltration and that the regulation of tapasin appears to be epigenetic. We showed that interleukin-8 (IL-8) may play a potential role in this regulation and has the capacity to inhibit the action of interferon-gamma on the cell-surface expression of HLA-A/B/C, suggesting the existence of a cytokine-mediated signalling pathway.Overall, these findings have potential translational impact and provide relevant data for the future management of patients with advanced NSCLC.
Le cancer du poumon est un problème majeur de santé publique au niveau mondial. Malgré des avancées thérapeutiques récentes avec l'avènement des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICIs) de type anticorps anti-PD1/PD-L1, le pronostic demeure sombre. Au stade métastatique, une majorité de patients vont présenter une résistance primaire ou acquise aux ICIs. Il est donc nécessaire de développer de nouveaux biomarqueurs prédictifs de réponse à l'immunothérapie afin de mieux sélectionner les patients qui vont en bénéficier, et d'autre part, découvrir de nouvelles voies de signalisation biologiques ciblables afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques personnalisées.Nos objectifs pour la réalisation de ce travail superposables à ces deux problématiques. Premièrement, nous avons effectué un travail de découverte de biomarqueurs en utilisant une technique de screening par ELISA multiplex. Deuxièmement, nous avons poursuivi notre étude autour du PD-L1 soluble (sPD-L1) afin de mieux caractériser son rôle de biomarqueur potentiel chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) traité par ICIs seuls ou en association à la chimiothérapie (CT) en première ligne thérapeutique. Enfin, nous avons analysé par immunofluorescence quantitative multiplexée (mQIF) les composants du complexe de chargement des peptides (CCP). En effet, il est connu que la machinerie de présentation des antigènes est une cible préférentielle utilisée par les cellules cancéreuses afin de se soustraire à l'immunité anti-tumorale adaptative. Notre approche de découverte de biomarqueurs a été réalisée chez 35 patients traités par ICIs en première ou en deuxième ligne thérapeutique pour un CBNPC de stade avancé. Un échantillon de plasma prélevé avant initiation du traitement a été soumis à une analyse par ELISA multiplex analysant 48 cytokines. L'analyse a mis en évidence l'hepatocyte growth factor (HGF) comme biomarqueur prédictif de réponse aux ICIs. En effet, des taux élevés étaient associés à l'absence de bénéfice clinique, une progression précoce, une survie sans progression (SSP) et une survie globale (SG) plus courtes.Nous avons ensuite poursuivi notre étude du sPD-L1 chez des patients présentant un CBNPC de stade avancé traités par ICIs seuls ou en association à la CT en première ligne thérapeutique. Cette étude multicentrique a analysé trois cohortes de patients dont une traitée par CT seule. Notre analyse a pu confirmer le rôle pronostic du sPD-L1. En effet, les patients avec des taux élevés avant initiation du traitement présentaient un moins bon pronostic. En outre, nous avons montré que la variation du sPD-L1 pendant le traitement jouait en rôle majeur en termes de survie. Les patients avec un sPD-L1 augmentant entre l'initiation du traitement et la première évaluation tumorale avaient une SG significativement plus courte et ce, quelle que soit la modalité thérapeutique.Enfin, nous avons analysé par mQIF l'expression de tapasin, calreticulin et ERp57 dans de multiples échantillons de patients représentés dans des tissue microarrays (TMAs) dans des cohortes prédéfinies en fonction des modalités thérapeutiques. Nous avons montré que la régulation négative par les cellules cancéreuses d'un ou plusieurs de ces composants est un événement fréquent, en particulier l'atteinte de tapasin seule ou en association avec d'autres composants. Nous avons montré que tapasin impacte l'infiltration lymphocytaire TCD8+ et que la régulation de tapasin semble être épigénétique. Nous avons montré que l'intelrleukin-8 (IL-8) semble jouer un rôle potentiel dans cette régulation et qu'il a la capacité d'inhiber l'action d'interféron gamma sur l'expression en surface de HLA-A/B/C suggérant l'existence d'une voie de signalisation cytokino-médiée.L'ensemble de ces résultats ont un potentiel impact translationnel et apportent des données pertinentes pour la prise en charge future des patients atteints de CBNPC de stade avancé.
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